Rang e Dale: Farmacologia
Músculo cardíaco
dos receptores de IP (IP R). A contração do músculo liso pode ainda ser produzida pela 3 3
entrada de Ca2+ através de canais de cálcio controlados por voltagem ou ligantes. O mecanismo pelo qual o Ca2+ ativa a contração é diferente, operando de maneira mais lenta no músculo liso em comparação com o músculo estriado ou o cardíaco. CaC, canal de cálcio; CaM, calmodulina; GPCR, receptor acoplado à proteína G; MLCK, quinase da cadeia leve da miosina; NaC, canal de sódio controlado por voltagem; RyR, receptor de rianodina; RS, retículo sarcoplasmático.
MÚSCULO CARDÍACO
O músculo cardíaco difere do músculo esquelético em alguns aspectos
importantes. A natureza do potencial de ação cardíaco, os mecanismos
iônicos responsáveis por sua ritmicidade intrínseca e os efeitos dos
fármacos na frequência e no ritmo cardíacos são descritos no Capítulo 22. A
configuração do potencial de ação cardíaco varia nas diversas partes do
coração, mas, em geral, apresenta um platô que dura algumas centenas de
milissegundos após a despolarização rápida inicial. Os túbulos T no
músculo cardíaco contêm canais de cálcio do tipo L, que se abrem durante
esse platô, possibilitando a entrada de Ca2+. Essa entrada de Ca2+ atua nos
RyR (um tipo molecular diferente daquele do músculo estriado) para liberar
Ca2+ do RS (Figura 4.9). Com pequenas diferenças, o mecanismo
subsequente por meio do qual o Ca2+ ativa a maquinaria contrátil é o mesmo
que ocorre no músculo estriado. A liberação de Ca2+, induzida por Ca2+
através dos RyR, pode ter um papel relevante em algumas formas de
arritmia cardíaca. As mutações dos RyR estão implicadas em vários
distúrbios da função dos músculos estriado e cardíaco (Priori e Napolitano,
2005).
MÚSCULO LISO
As propriedades do músculo liso variam consideravelmente nos diversos
órgãos, e os mecanismos que vinculam os eventos de membrana e a contração são correspondentemente variáveis e mais complexos do que em
outros tipos de musculatura. A atividade espontânea rítmica ocorre em
muitos órgãos, por intermédio de mecanismos que produzem oscilações na
[Ca2+]i (ver Figura 4.2B). O potencial de ação do músculo liso é, em geral, um acontecimento preguiçoso e vago, em comparação com o
comportamento mais disciplinado dos músculos esquelético e cardíaco,
propagando-se pelo tecido de forma mais lenta e imprecisa. O potencial de
ação é, na maioria dos casos, gerado pelos canais de cálcio do tipo L, e não
pelos canais de sódio controlados por voltagem, constituindo uma rota
importante para a entrada de Ca2+. Além disso, muitas células musculares
lisas contêm receptores P2X, canais de cátions controlados por ligantes que
permitem a entrada de Ca2+ ao serem ativados pelo ATP liberado pelos
nervos autônomos (ver Capítulo 13). As células musculares lisas também
armazenam Ca2+ no RE, do qual pode ser liberado quando o IP3R é ativado
(ver Capítulo 3). O IP 3 é gerado pela ativação de diversos tipos de receptores acoplados à proteína G. Assim, em contraste com os músculos
esquelético e cardíaco, a liberação de Ca2+ e a contração podem ocorrer no
músculo liso quando tais receptores são ativados, sem, necessariamente,
envolver a despolarização e a entrada de Ca2+ através da membrana
plasmática. Os RyR também estão presentes em muitas células de músculo
liso, e a liberação de Ca2+ induzida por cálcio através desses canais pode ter
um papel relevante na geração de contração muscular (ver Figura 4.9) ou no
acoplamento dos canais de K+ ativados por cálcio da membrana plasmática,
resultando em hiperpolarização celular e, desse modo, reduzindo a entrada
de Ca2+ através de canais de cálcio controlados por voltagem (Figura 4.10).
O mecanismo contrátil do músculo liso é ativado quando a cadeia leve
da miosina sofre fosforilação, soltando-a dos filamentos de actina. Essa
fosforilação é catalisada por uma quinase, a quinase da cadeia leve da miosina (MLCK; do inglês, miosin light chain kinase), que é ativada
quando se liga à Ca2+-calmodulina (p. 63, Figura 4.9). Uma segunda
enzima, a fosfatase de miosina, reverte a fosforilação, causando
relaxamento. Assim, a MLCK e a fosfatase da miosina têm efeitos que se
contrabalançam, promovendo contração e relaxamento, respectivamente. As
duas enzimas são reguladas por nucleotídios cíclicos (cAMP e GMPc; ver
Capítulo 3), e muitos fármacos que causam contração ou relaxamento do
músculo liso mediado pelos receptores acoplados à proteína G ou pelos
receptores ligados à guanilil ciclase atuam dessa forma. A Figura 4.10
apresenta um resumo dos principais mecanismos pelos quais os fármacos
controlam a contração do músculo liso. A complexidade desses
mecanismos de controle e interações explica por que os farmacologistas
têm estado fascinados por tanto tempo pelo músculo liso. Muitos fármacos
usados no âmbito terapêutico atuam causando contração ou relaxamento do
músculo liso, especialmente aqueles que afetam os sistemas cardiovascular,
respiratório e gastrintestinal, como será visto em outros capítulos, nos quais
são apresentados detalhes de fármacos específicos e seus efeitos
fisiológicos.