Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos antieméticos
Existem vários agentes antieméticos disponíveis, em geral usados para
condições específicas, embora possa haver certa sobreposição. Tais
fármacos são de particular importância como complemento na
quimioterapia para câncer, em que as náuseas e os vômitos produzidos por
muitos citotóxicos (Capítulo 57) podem ser quase insuportáveis.7 O uso de
fármacos para alívio das náuseas matinais da gravidez sempre deve trazer à
mente o problema da potencial lesão ao feto. Em geral, todos eles devem
ser evitados durante os primeiros 3 meses da gestação, se possível. Detalhes
sobre as principais categorias de antieméticos serão discutidos adiante. As
principais utlidades clínicas e prováveis locais de ação estão resumidas no
boxe clínico e a Tabela 31-1.
Antagonistas de receptores
Muitos antagonistas de receptores H 1 (ver Capítulo 27), muscarínicos (ver
Capítulo 14), 5-HT3 (ver Capítulo 16), dopamina (ver Capítulo 47) e
neurocinina NK 1 exibem atividade antiemética clinicamente útil.
■ Antagonistas dos receptores H1
Os mais comumente empregados desse grupo são cinarizina, ciclizina e
prometazina, eficazes contra náuseas e vômitos originados de muitas
causas, incluindo cinetose e agentes irritantes no estômago. No entanto,
nenhum é muito eficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a
ZGQ. A prometazina é usada para náuseas matinais da gravidez (nas raras
ocasiões em que o estado nauseoso é tão grave a ponto de justificar
tratamento com fármacos) e tem sido utilizada pela NASA para o
tratamento da cinetose do espaço. Os principais efeitos adversos são sonolência e sedação, conquanto possivelmente contribuindo para a eficácia
clínica.
Tabela 31.1 Locais de ação dos fármacos antieméticos
comuns.
Classe Fármacos Local de ação Comentários
Receptores H no SNC 1 (causando sedação) e Amplamente e caz
Cinarizina, ciclizina,
Anti-histamínicos possíveis ações independentemente da
prometazina
anticolinérgicas no aparelho causa da êmese vestibular
Ações anticolinérgicas no
aparelho vestibular e
Antimuscarínicos Hioscina Principalmente cinetose
possivelmente em outros
locais
VIFC em pacientes nos quais
Provavelmente receptores
Canabinoides Nabilona outros fármacos não foram CB no trato GI 1 e cazes
Fenotiazinas:
proclorfenazina, perfenazina,
Tri uoperazina, Receptores D na ZGQ VIFC, NVPO, DR 2
clorpromazina
Antagonistas da dopamina
Fármacos relacionados:
droperidol, haloperidol Receptores D no trato GI VIFC, NVPO, DR 2
Receptores D na ZGQ e trato 2
Metoclopramida VIFC, NVPO
GI
Provavelmente múltiplos NVPO, VIFC; frequentemente
Glicocorticoides Dexametasona locais de ação, incluindo o usado em combinação com
trato GI outros fármacos
Antagonistas da 5-HT Granisetrona, ondasetrona, Receptores 5-HT na ZGQ e no NVPO, VIFC 3 3
palonosetrona trato GI
Receptores NK na ZGQ, no VIFC; administrado em 1
Antagonistas da neurocinina-
Aprepitanto, fosaprepitanto centro do vômito e combinação com outro
1
possivelmente no trato GI fármaco
5-HT, 5-hidroxitriptamina; VIFC, vômito induzido por fármacos citotóxicos; SNC, sistema nervoso central; ZGQ, zona de gatilho
quimiorreceptora; GI, gastrintestinal; NVPO, náuseas e vômitos do pós-operatório; DR, doença da radiação.
Mecanismo re exo do vômito
Os estímulos eméticos incluem:
• Substâncias químicas ou fármacos no sangue ou no intestino
• Impulsos aferentes provindos do trato gastrintestinal (GI), do labirinto e do sistema
nervoso central (SNC).
As vias e os mediadores incluem:
• Impulsos da zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) e de vários outros centros do SNC
retransmitidos ao centro dos vômitos
• Transmissores químicos, como histamina, acetilcolina (ACh), dopamina, 5-
hidroxitriptamina (5-HT), e substância P, atuando sobre receptores H 1, muscarínicos, D2, 5-
HT 3 e NK1, respectivamente.
Os antieméticos incluem:
• Antagonistas dos receptores H1 (p. ex., cinarizina)
• Antagonistas muscarínicos (p. ex., hioscina)
• Antagonistas dos receptores 5-HT3 (p. ex., ondansetrona)
• Antagonistas dos receptores D 2 (p. ex., metoclopramida)
• Canabinoides (p. ex., nabilona)
• Antagonistas da neurocinina-1 (p. ex., aprepitanto, fusaprepitanto).
Os principais efeitos adversos dos antieméticos mais usados incluem:
• Sonolência e efeitos muscarínicos (hioscina, nabilona > cinarizina)
• Reações distônicas (metoclopramida)
• Distúrbios gerais do SNC (nabilona)
• Cefaleia, desconfortos do trato GI (ondansetrona).
Uso clínico dos antieméticos
• Antagonistas dos receptores H1 da histamina (ver também boxe clínico no Capítulo 27):
– Ciclizina: enjoo do movimento, distúrbios vestibulares, náuseas e vômitos
associados a cirurgia e uso de analgésicos narcóticos no pós-operatório
– Cinarizina: enjoo do movimento, distúrbios vestibulares (p. ex., doença de Ménière)
– Prometazina: enjoo grave matinal da gravidez, enjoo do movimento, distúrbios
vestibulares
• Antagonistas dos receptores muscarínicos:
– Hioscina: enjoo do movimento
• Antagonistas do receptor de dopamina D2:
– Fenotiazinas (p. ex., proclorperazina): vômitos causados por enxaqueca, distúrbios
vestibulares, radiação, gastrenterite viral, enjoo grave matinal da gravidez
– Metoclopramida: vômito causado por enxaqueca, radiação, distúrbios
gastrintestinais (GI), fármacos citotóxicos, prevenção de náuseas e vômitos no
período pós-operatório
– Domperidona: é menos propensa a causar efeitos colaterais no sistema nervoso
central (SNC) em pacientes com doença de Parkinson, uma vez que penetra mal na
barreira hematencefálica
• Antagonistas dos receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT)3 (p. ex., ondansetrona):
fármacos ou radiação citotóxica, vômito no pós-operatório
• Canabinoides (p. ex., nabilona): fármacos citotóxicos (ver Capítulo 20)
• Antagonistas do receptor NK1 (p. ex., fosaprepitanto): fármacos citotóxicos.
A betaistina tem efeitos complexos na ação da histamina,
antagonizando os receptores H 3, mas com uma atividade agonista fraca nos receptores H 1. É usada no controle das náuseas e da vertigem associadas à
doença de Ménière.8
■ Antagonistas de receptores muscarínicos
A hioscina (escopolamina) é empregada principalmente para profilaxia e
tratamento de cinetose e pode ser administrada por via oral ou em adesivo
transdérmico. Os efeitos adversos mais comuns são secura da boca e visão
embaçada. Também ocorre sonolência, mas o fármaco tem menos ação
sedativa que os anti-histamínicos devido à fraca penetração no SNC.
■ Antagonistas dos receptores 5-HT 3
A granisetrona, a ondansetrona e a palonosetrona (ver Capítulo 16) são
particularmente valiosas na prevenção e no tratamento de vômitos e, em
menor proporção, de náuseas comumente observados no pós-operatório ou
causados por radioterapia ou administração de fármacos citotóxicos como a
cisplatina. O local primário de ação desses fármacos é a ZGQ. Eles podem
ser administrados por via oral ou parenteral (às vezes útil se as náuseas já
estiverem presentes), e os efeitos adversos, como cefaleia e desconforto GI,
são relativamente incomuns.
■ Antagonistas da dopamina
Os antipsicóticos fenotiazínicos (ver Capítulo 47), como clorpromazina,
perfenazina, proclorperazina e trifluoperazina, são antieméticos eficazes
comumente usados para tratar as manifestações mais intensas de náuseas e
vômitos associados a câncer, radioterapia, citotóxicos, opioides, anestésicos
e outros fármacos. Podem ser administrados por via oral, intravenosa ou por
supositório. Atuam, principalmente, como antagonistas dos receptores D2 da
dopamina na ZGQ (ver Figura 31.5), mas também bloqueiam receptores de
histamina e muscarínicos.
Os efeitos adversos são comuns e incluem sedação (especialmente
clorpromazina), hipotensão e sintomas extrapiramidais, inclusive distonias e
discinesia tardia (ver Capítulo 47).
Outros fármacos antipsicóticos, como o haloperidol, o composto
relacionado droperidol e a levomepromazina (ver Capítulo 47), também
atuam como antagonistas D 2 na ZGQ e podem ser usados para êmese aguda induzida por quimioterapia.
■ Metoclopramida e domperidona
A metoclopramida é um antagonista do receptor D2 (ver Figura 31.5) e é estreitamente relacionada com o grupo dos fenotiazínicos, atuando
centralmente sobre a ZGQ e tendo ação periférica sobre o próprio trato GI,
aumentando a motilidade do esôfago, do estômago e do intestino. Isso não
somente é acrescentado ao efeito antiemético, mas também explica seu uso
no tratamento do refluxo gastresofágico e dos distúrbios hepáticos e
biliares. Como a metoclopramida também bloqueia os receptores de
dopamina em outras regiões do SNC, produz alguns efeitos adversos,
inclusive distúrbios do movimento (mais comuns em crianças e adultos
jovens), cansaço, inquietação motora, torcicolo espasmódico (torção
involuntária do pescoço) e crises oculógiras (movimentos oculares
involuntários para cima). Além disso, estimula a liberação de prolactina
(ver Capítulos 34 e 36), causando galactorreia e distúrbios menstruais.
A domperidona é um fármaco semelhante, usado para tratar vômitos
causados por citotóxicos, bem como sintomas GI. De modo diferente da
metoclopramida, não atravessa facilmente a barreira hematencefálica e, por
consequência, tem menos propensão a produzir efeitos colaterais centrais.
No entanto, a domperidona está associada a um pequeno aumento do risco de ações adversas cardíacas graves (particularmente em doses mais altas e
em pacientes mais idosos), estando o seu uso restrito na atualidade.
Ambos os fármacos são administrados por via oral, têm meia-vida
plasmática de 4 a 5 h e são eliminados na urina.
■ Antagonistas do receptor NK 1
A substância P causa êmese quando injetada intravenosamente e é liberada
pelos nervos aferentes vagais GI, assim como pelo próprio centro do
vômito. O aprepitanto bloqueia os receptores da substância P (receptores
NK 1; ver Capítulo 19) na ZGQ e no centro do vômito. Ele é administrado por via oral, sendo eficaz no controle da fase tardia da êmese causada por
fármacos citotóxicos, com poucos efeitos adversos significativos. O
fosaprepitanto é um profármaco do aprepitanto e é administrado por via
intravenosa.
Outros fármacos antieméticos
Evidências esparsas originalmente sugeriram a possibilidade de usar
canabinoides (ver Capítulo 19) como antieméticos (Pertwee, 2001).
Verificou-se que o canabinol sintético nabilona diminui os vômitos
causados por agentes que estimulam a ZGQ e, algumas vezes, é eficaz
quando outros fármacos falham. O efeito antiemético é antagonizado pela
naloxona, o que significa que os receptores opioides podem ser importantes
no mecanismo de ação. A nabilona é administrada por via oral, sendo bem
absorvida no trato GI e metabolizada em muitos tecidos. Sua meia-vida
plasmática é de aproximadamente 120 min, e seus metabólitos são
eliminados na urina e nas fezes.
São comuns os efeitos adversos, especialmente sonolência, tonturas e
boca seca. Alterações do humor e hipotensão postural também são razoavelmente frequentes. Alguns pacientes apresentam alucinações e