Rang e Dale: Farmacologia
Usos clínicos dos fármacos vasoativos
Está além do âmbito deste livro fornecer um relato detalhado a respeito dos
usos clínicos dos fármacos vasoativos, mas é útil considerar brevemente o
tratamento de certos distúrbios importantes, notadamente:
• Hipertensão sistêmica
• Insuficiência cardíaca
• Choque vasodilatador
• Doença vascular periférica
• Doença de Raynaud
• Hipertensão pulmonar.
HIPERTENSÃO SISTÊMICA
A hipertensão sistêmica é um distúrbio comum que, se não for tratado com
eficiência, aumenta o risco de trombose coronariana, AVE e insuficiência
renal. Até cerca de 1950 não havia tratamento eficaz, e o desenvolvimento
de anti-hipertensivo saudável tem sido uma história de grande sucesso. A
pressão sanguínea sistêmica é um excelente “marcador substituto” para o
aumento do risco cardiovascular, no sentido de que há boas evidências,
obtidas em testes aleatórios (randomizados) controlados, de que os
fármacos anti-hipertensivos comuns (diuréticos, IECA, antagonistas do
cálcio), combinados com o estilo de vida, não somente prolongam a vida e
reduzem a pressão sanguínea como também reduzem o risco adicional de
eventos cardíacos e, em especial, AVE associados com a pressão sanguínea
elevada.
Tipos de vasodilatadores
Vasodilatadores de ação direta
• Antagonistas do cálcio (p. ex., nifedipino, diltiazem, verapamil): bloqueiam a entrada
de Ca2+ em resposta à despolarização. Os efeitos adversos comuns incluem edema pré-
tibial e (especialmente com o verapamil) constipação intestinal
• Ativadores dos canais K ATP (p. ex., minoxidil): abrem os canais de potássio, hiperpolarizam
as células musculares lisas vasculares. São comuns o edema pré-tibial e o aumento de
pelos corporais
• Fármacos que aumentam as concentrações de nucleotídios cíclicos citoplasmáticos:
– Aumentam a atividade da adenilil ciclase, por exemplo, a prostaciclina
(epoprostenol), agonistas β2-adrenérgicos, adenosina
– Aumentam a atividade da adenilato ciclase: nitratos (p. ex., trinitrato de glicerila,
nitroprussiato)
– Inibem a atividade de fosfodiesterases (p. ex., sildena la).
Vasodilatadores de ação indireta
• Fármacos que interferem na divisão simpática do sistema nervoso (p. ex., antagonistas α 1-
adrenérgicos). A hipotensão postural é um efeito adverso comum
• Fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina:
– Inibidores da renina (p. ex., alisquireno)
– Inibidores da enzima conversora da angiotensina (p. ex., ramipril); tosse seca pode
ser problemática
– Antagonistas dos receptores AT1 (p. ex., losartana)
• Fármacos ou mediadores que estimulam a liberação endotelial de NO (p. ex., acetilcolina,
bradicinina)
• Fármacos que bloqueiam o sistema das endotelinas:
– Síntese de endotelinas (p. ex., fosforamidona)
– Antagonistas do receptor das endotelinas (p. ex., bosentana)
• Fármacos que potencializam peptídios vasodilatadores bloqueando a sua degradação (p.
ex., sacubitril).
Vasodilatadores de mecanismo incerto
• Fármacos variados, incluindo álcool, propofol (ver Capítulo 42) e hidralazina.
Usos clínicos dos antagonistas dos receptores subtipo 1 da angiotensina II
(sartanas)
Os antagonistas de AT são extremamente bem tolerados. Seus usos incluem: 1
• Hipertensão, especialmente em:
– Homens jovens (a renina circulante diminui com o aumento da idade e as sartanas
são evitadas durante a gravidez)
– Pacientes diabéticos
– Hipertensão complicada por hipertro a ventricular esquerda
– Como agente adicional em pacientes hipertensos insu cientemente responsivos a
um diurético tiazídico
• Insu ciência cardíaca: especialmente a combinação de valsartana com sacubitril (inibidor
da NEP)
• Nefropatia diabética.
As causas corrigíveis de hipertensão incluem feocromocitoma,10
tumores secretores de esteroides do córtex da suprarrenal e estreitamento
(coarctação) da aorta, mas a maioria dos casos não envolve causa óbvia e se agrupa como hipertensão essencial (assim chamada porque, originalmente,
se pensava, embora incorretamente, que a elevação da pressão arterial fosse
“essencial” para manter a perfusão adequada dos tecidos). O aumento do
débito cardíaco pode ser uma característica precoce, mas quando é
estabelecida a hipertensão essencial (comumente na meia-idade),
geralmente há aumento da resistência periférica e o débito cardíaco é
normal. O controle da pressão arterial está intimamente relacionado com os
rins, conforme demonstrado em indivíduos que precisem de transplante
renal: a hipertensão “acompanha” o rim de um doador hipertenso, e doar
um rim de um normotenso para um hipertenso corrige a hipertensão no
receptor (ver também Capítulo 30). Parece provável que a causa da maioria
dos casos de hipertensão essencial seja uma combinação de variações
hereditárias na absorção tubular do íon sódio e no consumo de sal na dieta
(Meneton et al., 2005). A pressão arterial persistentemente elevada leva a
hipertrofia do ventrículo esquerdo e remodelação das artérias de resistência,
com estreitamento da luz, e predispõe à aterosclerose em artérias de
condução maiores.
A Figura 23.9 resume os mecanismos fisiológicos que controlam a
pressão arterial e mostra pontos de ação dos anti-hipertensivos,
notadamente a divisão simpática do sistema nervoso, o sistema renina-
angiotensina-aldosterona e mediadores derivados do endotélio. A
remodelação das artérias de resistência em resposta à elevação da pressão
reduz a proporção entre o diâmetro da luz e a espessura da parede, e
aumenta a resistência vascular periférica. O papel dos fatores de
crescimento celulares (inclusive a angiotensina II) e inibidores do
crescimento (p. ex., NO) na evolução dessas alterações estruturais é de
grande interesse para os biólogos vasculares e tem importância potencial
para IECA e BRA.
O prognóstico de pacientes com hipertensão é significativamente
melhorado pela redução da pressão arterial. Controlar a hipertensão (que é
assintomática) sem produzir efeitos colaterais inaceitáveis, portanto, é uma
necessidade clínica importante, que, em geral, é bem atendida pelos
fármacos modernos. O tratamento envolve medidas não farmacológicas (p.
ex., aumento dos exercícios, redução do sal da dieta e das gorduras
saturadas com aumento de frutas e fibras, redução do peso e do consumo de
álcool), seguidas pela introdução gradual de fármacos, iniciando com
aqueles que tenham benefício comprovado e menor probabilidade de
produzir efeitos colaterais. Alguns dos fármacos usados para reduzir a
pressão arterial nos primeiros tempos da terapia anti-hipertensiva, incluindo
bloqueadores ganglionares, bloqueadores de neurônios adrenérgicos e
reserpina (ver Capítulo 15), produziam um conjunto temível de efeitos
adversos e agora estão obsoletos. Os esquemas preferidos mudaram
progressivamente à medida que fármacos mais bem tolerados se tornaram
disponíveis. Uma estratégia racional é iniciar o tratamento com um IECA
ou um BRA em pacientes que provavelmente tenham a renina plasmática
normal ou aumentada (p. ex., pessoas mais jovens e brancas) e com um
diurético tiazídico ou um antagonista do cálcio nos mais idosos e em
pessoas de origem africana (que têm mais probabilidade de apresentar
renina plasmática baixa). Se o alvo de pressão arterial não for atingido, mas
o fármaco for bem tolerado, então poderá ser acrescentado um fármaco de
outro grupo. A boa prática determina não aumentar a dose de qualquer
fármaco excessivamente, pois isso costuma causar efeitos adversos e ativar
mecanismos de controle homeostático (p. ex., liberação de renina por um
diurético) que limitam a eficácia.
Figura 23.9 Principais mecanismos envolvidos na regulação da pressão arterial
(linhas pretas) e os locais de ação dos anti-hipertensivos (boxes sombreados + linhas em vermelho). ECA, enzima conversora de angiotensina; AI, angiotensina I; AII, angiotensina II; ET-1, endotelina-1; NE, norepinefrina; NO, óxido nítrico.
Os antagonistas β-adrenérgicos são menos bem tolerados que os IECA
ou BRA, e as evidências que sustentam seu uso de rotina são menos fortes
do que para outras classes de anti-hipertensivos. São úteis para hipertensos
com alguma indicação adicional para um bloqueio beta, como angina ou
insuficiência cardíaca.
Muitas vezes, é necessário o acréscimo de um terceiro ou quarto
fármaco (p. ex., combinação BRA/diurético ou BRA/antagonista do cálcio).
Nessa situação, um antagonista α1-adrenérgico de ação prolongada (ver
Capítulo 15) como a doxazosina, 1 vez/dia, é uma opção. Adicionalmente,
os agonistas α1 melhoram os sintomas da hiperplasia prostática (também
conhecida como hipertrofia benigna da próstata) (ver Capítulos 15, 30 e
36), que é comum em homens mais velhos, embora com risco de hipotensão
postural, que é o principal efeito indesejado desses agentes. A
espironolactona, cujo metabólito ativo canrenona é um antagonista
competitivo da aldosterona (ver Capítulo 30), apresentou uma espécie de
regresso como agente adicional no tratamento da hipertensão grave. É
preciso monitorar cuidadosamente a concentração plasmática de K+, porque
a espironolactona inibe a eliminação urinária de K+ e causa efeitos adversos
relacionados aos estrógenos, mas geralmente é bem tolerada em doses
baixas. Atualmente, a metildopa é usada principalmente para hipertensão
durante a gravidez, em razão da falta de efeitos adversos documentados
sobre o bebê (ao contrário dos IECA, os BRA e os β-bloqueadores-padrão,
que estão contraindicados durante a gravidez e, portanto, muitas vezes são
evitados em mulheres com potencial para engravidar). Na atualidade, a
clonidina (agonista α2 de ação central) raramente é usada. A moxonidina
(agonista de receptores I1 de imidazolinas de ação central, que causa menos
sonolência que os agonistas α 2) está aprovada para emprego na hipertensão leve ou moderada, mas há poucas evidências de ensaios clínicos para
respaldar seu uso. O minoxidil, combinado com um diurético e um β-
bloqueador, algumas vezes tem efeito nos casos em que outros fármacos
falharam na hipertensão grave resistente a outros agentes. O fenoldopam,
um agonista seletivo do receptor D 1 da dopamina, está aprovado nos EUA para o tratamento hospitalar de hipertensão grave por tempo limitado. Seu efeito tem magnitude semelhante à do nitroprussiato intravenoso, mas não
apresenta a toxicidade associada ao tiocianato e tem início e término de
ação mais lentos.
Tabela 23.5 Anti-hipertensivos usuais e seus efeitos
adversos.
Efeitos adversosa
Fármaco Hipotensão postural Impotência Outros
Tiazida (p. ex., bendro umetiazida)
Frequência urinária, gota, intolerância à
e diuréticos relacionados (p. ex., ± ++
glicose, hipopotassemia, hiponatremia
clortalidona)
Tosse, hipotensão na primeira dose,
teratogenicidade, disfunção renal
Inibidores da ECA (p. ex., enalapril) ± –
reversível (na presença de estenose
bilateral da artéria renal)
Teratogenicidade, disfunção renal
Antagonistas AT (p. ex., losartana) – – reversível (na presença de estenose 1
bilateral da artéria renal)
Antagonistas do Ca 2+ (p. ex.,
– ± Edema de tornozelo
nifedipino)
Antagonistas β-adrenérgicos (p. ex., Broncospasmo, cansaço, mãos/pés frios,
– +
metoprolol) bradicardia
Antagonistas α-adrenérgicos (p. 1 ++ – Hipotensão na primeira dose ex., doxazosina)
a± indica que o efeito adverso ocorre apenas em circunstâncias especiais (p. ex., a hipotensão postural ocorre com um diurético
tiazídico somente se o paciente estiver desidratado por alguma outra razão, se estiver usando algum fármaco adicional ou se
sofrer de algum distúrbio adicional).