Rang e Dale: Farmacologia
Diversidade dentro das famílias de peptídios
mistério se esses peptídios estão presentes, como estranhos em um funeral,
aguardando para declarar os seus propósitos ou se são meramente relíquias
tristes sem função. Existem também longos segmentos da sequência do pró-
hormônio, situados entre os fragmentos peptídicos ativos, com função
desconhecida.3
A abundância de mRNA que codifica distintos pré-pró-hormônios, que
refletem o nível da expressão gênica, é muito sensível às condições
fisiológicas. Esse tipo de controle de transcrição é um dos principais
mecanismos pelos quais a expressão e a liberação de peptídios são
reguladas a médio e longo prazos. A inflamação, por exemplo, aumenta a
expressão, e, consequentemente, a liberação de várias citocinas pelas
células imunológicas (ver Capítulo 7). Os neurônios sensitivos respondem à
inflamação periférica com o aumento da expressão de taquicininas
(substância P e neurocininas A e B), o que é importante na gênese da dor
inflamatória (ver Capítulo 43).
DIVERSIDADE DENTRO DAS FAMÍLIAS DE PEPTÍDIOS
Os peptídios costumam ocorrer formando famílias com sequências e ações
semelhantes ou relacionadas. Por exemplo, a pró-opiomelanocortina
(POMC) funciona como fonte de ACTH, hormônio melanócito-estimulante
(MSH) e de β-endorfina, todos tendo um papel no controle das respostas
inflamatórias (bem como em outros processos).
Splicing gênico como fonte de diversidade de peptídios
A diversidade de membros de uma família de peptídios também pode
ocorrer por meio de splicing gênico ou durante o processo de pós-tradução
do pró-hormônio. Os genes contêm regiões codificadoras (éxons) intercaladas com regiões intervenientes não codificadoras (íntrons) e,
quando o gene é transcrito, o RNA (RNA nuclear heterólogo [HnRNA]) é
processado (spliced) para remover os íntrons e alguns dos éxons, formando
o mRNA final que é traduzido. O controle do processo de splicing permite
uma medida de controle celular sobre os peptídios que são produzidos.
Por exemplo, o gene da calcitonina codifica a própria calcitonina,
importante no metabolismo ósseo (ver Capítulo 37) e também um peptídio
completamente distinto (CGRP, envolvido na patogênese da enxaqueca, ver
Capítulo 16). O splicing alternativo permite que células produzam pró-
calcitonina (expressa nas células da tireoide) ou pró-CGRP (expresso em
muitos neurônios) a partir do mesmo gene. A substância P e a neurocinina
A são duas taquicininas estreitamente relacionadas pertencentes à mesma
família e são codificadas pelo mesmo gene. O splicing alternativo dá
origem a duas proteínas precursoras; uma delas inclui ambos os peptídios, e
a outra inclui apenas a substância P. A proporção das duas varia
amplamente entre os tecidos que, correspondentemente, produzem um ou
ambos os peptídios.
Modificações pós-tradução como fonte de diversidade de peptídios
Muitos peptídios, como as taquicininas e os peptídios relacionados com o
ACTH (ver Capítulo 34), necessitam obrigatoriamente sofrer amidação
enzimática na extremidade C-terminal para adquirir a sua atividade
biológica plena. Os tecidos também podem gerar peptídios de tamanho
variável a partir da mesma sequência primária pela ação de peptidases
específicas que clivam a cadeia em diferentes pontos. Por exemplo, a pró-
colecistocinina (pró-CCK) contém as sequências de pelo menos cinco
peptídios semelhantes à CCK, com tamanhos variáveis entre 4 e 58 resíduos de aminoácidos, todos com a mesma sequência C-terminal. A própria CCK