Rang e Dale: Farmacologia
Progressão da infecção
fábricas de vírions, o HIV virtualmente desfigura essa parte da resposta
imunológica. A Figura 53.3 mostra um vírion HIV infectando uma
célula T CD4+. Essas células ativadas e infectadas no tecido linfoide
formam a principal fonte de produção de HIV nos indivíduos infectados
pelo HIV; os macrófagos infectados são outra fonte.
No que se refere ao CCR5, a evidência obtida em indivíduos expostos
que, de alguma forma, não se infectam indica que essa proteína de
superfície desempenha papel crucial na patogênese do HIV. Os
compostos que inibem a entrada de HIV nas células pelo bloqueio do
CCR5 já estão disponíveis.
Quando a vigilância imunológica entra em colapso, surgem outras cepas
de HIV, por intermédio de eventos mutacionais espontâneos, que
reconhecem outras moléculas de superfície da célula do hospedeiro.
Uma glicoproteína de superfície, a gp120, no envelope de HIV
reconhece e se liga à CD4 e também ao correceptor de quimiocina da
célula T CXCR4. Outra glicoproteína viral, a gp41, causa, então, a
fusão do envelope viral com a membrana plasmática da célula (ver
Figura 53.3).
PROGRESSÃO DA INFECÇÃO
Uma vez dentro da célula, o RNA do HIV dirige a síntese de DNA (o pró-
vírus), que é integrado ao DNA do hospedeiro, submetido a transcrição e
começa a gerar novos vírions. Esse processo, que demora menos de 48
horas, pode levar à liberação de uma desconcertante quantidade de 1010
novas partículas virais por dia (ver Figura 53.3). O HIV intracelular pode
permanecer silencioso (latente) por longo período.
A replicação viral é altamente propensa a erros. Muitas mutações
ocorrem diariamente em cada local do genoma do HIV, assim o HIV logo escapa do reconhecimento pelos linfócitos citotóxicos originais. Embora
outros linfócitos citotóxicos surjam e reconheçam a(s) proteína(s) viral(ais)
alterada(s), as mutações adicionais finalmente permitem o escape da
vigilância dessas células também. Sugere-se que sequências após
sequências de linfócitos citotóxicos atuem contra os novos mutantes à
medida que vão surgindo, esgotando, gradualmente, o repertório de células
T, já seriamente comprometido pela perda das células T CD4+ helper, até
que finalmente a resposta imune vacile ou falhe por completo.
Há considerável variabilidade na progressão da doença, mas a evolução
clínica usual da infecção pelo HIV não tratada é mostrada na Figura 53.4. A
doença aguda inicial semelhante à gripe está associada ao aumento
progressivo do número de partículas virais no sangue, com sua
disseminação generalizada através dos tecidos e com a semeadura no tecido
linfoide pelas partículas do vírion. Dentro de poucas semanas, a viremia é
reduzida pela ação dos linfócitos citotóxicos, como explicado
anteriormente.
A doença inicial aguda é seguida de um período livre de sintomas,
durante o qual há redução na viremia acompanhada de replicação viral
silenciosa nos linfonodos, associada à alteração na arquitetura do linfonodo
e à perda de linfócitos CD4+ e de células dendríticas. A latência clínica
(com uma duração média de 10 anos) termina quando a resposta
imunológica finalmente falha, e os sinais e os sintomas da AIDS aparecem
– infecções oportunistas (p. ex., pneumonia ou tuberculose por
Pneumocystis), doença neurológica (p. ex., confusão, paralisia, demência),
depressão da medula óssea e neoplasias como o linfoma e o sarcoma de
Kaposi.2 As infecções gastrintestinais (GI) crônicas contribuem para a perda
acentuada de peso. Lesões cardiovasculares e renais também podem
ocorrer. Em um paciente não tratado, a morte em geral ocorre em 2 anos. O advento dos regimes farmacológicos eficazes melhorou grandemente o