Rang e Dale: Farmacologia
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
provoca interações fármaco-fármaco (ver Yoshida et al., 2013 para uma
revisão). OCT1 transporta inúmeros fármacos, incluindo a metformina
(utilizada no tratamento de diabetes; ver Capítulo 32), para dentro dos
hepatócitos (em contraste com OCT2, o qual é ativo nas células do túbulo
proximal do rim, citado anteriormente). A metformina atua parcialmente
por meio de efeitos dentro dos hepatócitos. Os polimorfismos de um único
nucleotídio (SNP; do inglês, single nucleotide polymorphisms) que
prejudicam a função de OCT1 influenciam a eficácia da metformina (Figura
9.6). Esse é apenas um exemplo de muitas influências genéticas na eficácia
dos fármacos ou na toxicidade por meio da alteração da atividade dos
carreadores que interferem na disponibilidade do fármaco. Além disso, a
indução ou inibição competitiva das moléculas transportadoras pode ocorrer
na presença de um segundo ligante que se liga ao carreador, havendo então
o potencial para interações medicamentosas (ver Figura 9.5 e Capítulo 12).
■ Proteínas plasmáticas e distribuição dos fármacos nos
tecidos
Além dos processos descritos até aqui, que regulam o transporte de
moléculas dos fármacos através das barreiras entre diferentes
compartimentos aquosos, dois fatores adicionais têm influência
preponderante na distribuição e eliminação de fármacos. São eles:
• Ligação a proteínas plasmáticas
• Partição na gordura corporal e outros tecidos.
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se
principalmente na forma ligada. A fração de fármaco que não está ligada, mas se encontra farmacologicamente ativa no plasma, pode ser inferior a
1%, estando o restante associado a proteínas plasmáticas. Diferenças
aparentemente pequenas na ligação às proteínas (p. ex., 99,5 vs. 99,0%)
podem ter grandes efeitos na concentração do fármaco livre e no seu efeito.
Tais diferenças são comuns entre o plasma humano e o plasma de espécies
utilizadas nos testes pré-clínicos, e devem ser levadas em consideração ao
se estipular a dose ideal para os “primeiros estudos em humanos” durante o
desenvolvimento do fármaco. A proteína plasmática mais importante no
que se refere à ligação de fármacos consiste em albumina, que liga muitos
fármacos ácidos (p. ex., varfarina, anti-inflamatórios não esteroides,
sulfonamidas), e um pequeno número de fármacos básicos (p. ex.,
antidepressivos tricíclicos e clorpromazina). Outras proteínas plasmáticas,
incluindo a β-globulina e uma glicoproteína ácida cujo nível aumenta nas
doenças inflamatórias, também foram implicadas na ligação de
determinados fármacos básicos, como a quinina.
Figura 9.5 O transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) humano medeia a
nefrotoxicidade da cisplatina. O OCT2 é expresso nos rins, enquanto o OCT1 é expresso no fígado. A cisplatina (100 μmol/ℓ ) influencia a atividade do OCT2, mas não a do OCT1, cada um sendo expresso em uma linhagem celular em cultura (A), enquanto a carboplatina e a oxaliplatina, que são fármacos menos nefrotóxicos, não influenciam. A cisplatina influencia a atividade de OCT2 de maneira similar em células tubulares renais humanas frescas, mas não em hepatócitos frescos ou células renais provenientes de pacientes diabéticos, os quais são menos suscetíveis à nefrotoxicidade por cisplatina (B). A cisplatina acumula-se nas células que expressam OCT2 (C) e causa morte celular (D). A cimetidina compete com a cisplatina pelo OCT2 e a proteção contra a apoptose induzida pela cisplatina é dependente da concentração (D) – as concentrações de cimetidina estão em μmol/ℓ. (Dados retirados de Ciarimboli, G et al., 2005. Am. J. Pathol. 167, 1477-1484.)
A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende de três
fatores:
• A concentração de fármaco livre
• Sua afinidade pelos locais de ligação
• A concentração de proteínas.
Inicialmente, a reação de ligação pode ser vista como uma associação
simples das moléculas do fármaco a uma população finita de locais de
ligação, de modo exatamente análogo à ligação fármaco-receptor (ver
Capítulo 2):
A concentração normal de albumina no plasma é de aproximadamente 0,6
mmol/ ℓ (4 g/100 ml). Com dois pontos de ligação por molécula de
albumina, a capacidade de ligação da albumina plasmática seria de
aproximadamente 1,2 mmol/ℓ. Para a maioria dos fármacos, a concentração
plasmática total necessária para que haja um efeito clínico é muito menor
que 1,2 mmol/ℓ . Assim, com as doses terapêuticas usadas normalmente, os
pontos de ligação estão longe de estar saturados, e a concentração de
fármaco ligado [FS] é quase diretamente proporcional à concentração de
fármaco livre [F]. Nessas condições, a fração ligada, [FS]/([F] + [FS]), não
depende da concentração do fármaco. No entanto, alguns fármacos, como a
tolbutamida (ver Capítulo 32), agem em concentrações plasmáticas nas
quais a ligação com a albumina plasmática está muito próxima da saturação
(i. e., no platô da curva de ligação). Isso significa que, com maior dose,
aumenta desproporcionalmente a concentração livre (farmacologicamente
ativa). Esse fato é ilustrado pela Figura 9.7.
A albumina plasmática liga muitos fármacos diferentes, podendo, então,
haver competição entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a
administração do fármaco B pode reduzir a ligação proteica do fármaco A, aumentando a concentração plasmática da sua forma livre. Para que isso
ocorra, o fármaco B precisa ocupar uma fração apreciável dos pontos de
ligação. Poucos fármacos terapêuticos afetam a ligação de outros fármacos,
pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, ocupam apenas uma
diminuta fração dos pontos de ligação disponíveis. As sulfonamidas (ver
Capítulo 52) são uma exceção. Como ocupam cerca de 50% dos pontos de
ligação em concentrações terapêuticas, podem causar efeitos nocivos ao
deslocar outros fármacos ou, em bebês prematuros, a bilirrubina (ver
adiante). Já se deu muita importância a esse tipo de interação como fonte de
efeitos adversos de fármacos em clínica médica, mas esse tipo de
competição é menos importante do que se pensava (ver Capítulo 58).
Figura 9.6 As variações genéticas do transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1)
estão associadas a diferentes respostas à metformina em humanos sadios. A. Um teste de tolerância oral à glicose (TTOG) mostrou uma resposta semelhante da glicose plasmática em indivíduos-controle com somente alelos de OCT1 de referência versus indivíduos com pelo menos um alelo do OCT1 com função reduzida. B. Em contraste, após o tratamento com metformina, a resposta ao TTG foi menor nos mesmos indivíduos de referência que naqueles com a função do alelo de OCT1 reduzida, ou seja, o efeito da metformina foi menor no grupo dos alelos variantes. C. A exposição da glicose estimada por área sob a curva de tempo glicêmica (AUC; do inglês, area under the curve) foi significativamente menor em indivíduos com somente alelos de OCT1 de referência, p = 0,004. (Dados retirados de Yan Shu et al., 2007. J. Clin. Invest. 117, 1422-1431.)
Figura 9.7 Ligação da fenilbutazona à albumina plasmática. O gráfico mostra o aumento desproporcional na concentração livre conforme a concentração total aumenta, pois os locais de ligação aproximam-se da saturação. (Dados de Brodie, B., Hogben, C.A.M., 1957. J. Pharm. Pharmacol. 9, 345.)
Movimentos de fármacos através das barreiras celulares
• Para atravessar as barreiras celulares (p. ex., mucosa gastrintestinal, túbulo renal, barreira
hematencefálica, placenta), os fármacos devem atravessar membranas lipídicas
• Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por (a) difusão passiva e
(b) transferência mediada por transportadores
• A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que determina a taxa de difusão
passiva através das membranas
• Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de ionização varia com o pH, de
acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch
• Com ácidos ou bases fracas, apenas a espécie apolar (a forma protonada de um ácido fraco
ou a forma não protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de membranas
lipídicas; isso acarreta a partição pelo pH
• A partição pelo pH signi ca que os ácidos fracos tendem a se acumular em
compartimentos com pH relativamente alto, enquanto as bases fracas fazem o oposto
• O transporte mediado por transportadores envolve carreadores de solutos (SLC), incluindo
os transportadores de cátions (OCT) e de ânions orgânicos (OAT), e P-glicoproteínas (P-gp)
(transportadores cassetes de ligação ao ATP [ABC]), no túbulo renal, barreira
hematencefálica e epitélio gastrintestinal. Estes são importantes na determinação da
distribuição de muitos fármacos, são suscetíveis a variações genéticas e alvos para
interações de fármacos.