Fármacos analgésicos

Mecanismos de dor e nocicepção

 

• A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos ao

sistema nervoso central. Dor é uma experiência subjetiva, nem sempre associada à

nocicepção

• Nociceptores polimodais (NPM) são o principal tipo de neurônio sensitivo periférico que

responde a estímulos nocivos. A maioria é de bras C não mielinizadas, cujas terminações

respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos

• Os estímulos químicos que atuam sobre os NPM para causar dor incluem bradicinina,

prótons, ATP e vaniloides (p. ex., capsaicina). Os NPM são sensibilizados pelas

prostaglandinas, o que explica o efeito analgésico de fármacos semelhantes ao ácido

acetilsalicílico, particularmente na presença de in amação

• O receptor TRPV1 responde ao calor nocivo, bem como a agonistas semelhantes à

capsaicina

• As bras nociceptivas terminam nas camadas super ciais do corno posterior, formando

conexões sinápticas com neurônios de transmissão que se dirigem ao tálamo

• Os neurônios NPM liberam glutamato (transmissor rápido) e vários peptídios que atuam

como transmissores lentos. Também são liberados peptídios perifericamente que

contribuem para in amação neurogênica

• A dor neuropática, associada à lesão dos neurônios da via nociceptiva, e não a estímulo

periférico excessivo, é frequentemente componente de estados dolorosos crônicos e pode

responder mal aos analgésicos opioides.

 

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

 

FÁRMACOS OPIOIDES

O ópio é um extrato do suco da papoula Papaver somniferum, que contém

morfina, o agonista de opioides prototípico, e outros alcaloides

relacionados. Vem sendo usado com finalidades sociais e medicinais há

milhares de anos como agente promotor de euforia, analgesia e para evitar a

diarreia. Foi introduzido na Grã-Bretanha no final do século XVII; em

geral, é administrado por via oral como “tintura de láudano”, cuja

dependência adquiriu certo selo social durante os 200 anos seguintes. A

situação mudou quando foram inventadas a seringa hipodérmica e a agulha

em meados do século XIX, e a dependência de opioides começou a assumir

significado mais assustador (ver Capítulo 50).

A história da pesquisa sobre opioides é apresentada por Corbett et al.

(2006).

 

Aspectos químicos

A estrutura da morfina (Figura 43.7) foi determinada em 1902 e, desde

então, muitos compostos semissintéticos (alguns produzidos por

modificação química da morfina) e opioides totalmente sintéticos foram

aprimorados na tentativa de desenvolver melhores fármacos analgésicos

sem os efeitos acessórios indesejados da morfina.

A morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis planares e duas

estruturas alifáticas em anel, que ocupam um plano aproximadamente em

ângulo reto com o restante da molécula (ver Figura 43.7). As partes mais

importantes da molécula para a atividade opioide são os grupamentos

hidroxila livres no anel benzênico que está ligado ao átomo de nitrogênio

por intermédio de dois átomos de carbono. Têm sido produzidas variantes

da molécula da morfina por substituição em um ou ambos os grupamentos

hidroxila (p. ex., diamorfina4 3,6-diacetilmorfina, codeína 3-

metoximorfina e oxicodona). A petidina e a fentanila representam mudanças mais drásticas à estrutura básica da morfina, enquanto a

metadona e os novos analgésicos opioides, oliceridina e PZM21, têm

pouca relação química óbvia com a morfina. A troca de um substituinte

volumoso no átomo de nitrogênio da morfina introduz a atividade

antagonista na molécula (p. ex., naloxona).

 

Figura 43.7 Estruturas químicas da morfina e fármacos relacionados. A área realçada indica a parte da molécula da morfina que é estruturalmente semelhante à tirosina, o aminoácido N-terminal nas endorfinas. Os átomos de carbono 3 e 6 na estrutura da morfina estão assinalados. A diamorfina (heroína) é a 3,6-diacetilmorfina e a morfina é metabolizada pela adição de um grupamento glicuronídeo, tanto na posição 3 quanto na posição 6.

 

Receptores opioides

A proposta de que os opioides induzem analgesia e seus outros efeitos por

meio da interação com receptores específicos surgiu pela primeira vez nos

anos 1950, e tinha como base os requisitos estruturais e estereoquímicos

específicos e essenciais para essa atividade. Entretanto, somente com o

desenvolvimento de moléculas com atividade antagonista (p. ex., a

naloxona) que a noção de um receptor específico foi aceita. Martin et al.

forneceram, então, a evidência farmacológica para múltiplos tipos de

receptores opioides. Eles propuseram três tipos de receptor, denominados , e

.5 Posteriormente, no início dos anos 1970, foi utilizada a ligação de

radioligantes (ver Capítulo 2) para demonstrar a presença dos receptores no

cérebro.

Por que existem receptores específicos no cérebro para morfina, um

fármaco que está presente na papoula? Hughes e Kosterlitz pensaram que

deve haver uma substância endógena ou substâncias no cérebro que ativam

esses receptores.6 Em 1975, eles descreveram o isolamento e a

caracterização dos primeiros ligantes endógenos, as encefalinas.

Atualmente, sabemos que as encefalinas são somente dois dos membros de

uma grande família de peptídios opioides endógenos conhecidos

coletivamente como endorfinas, todas com um resíduo de tirosina no N-

terminal. A estrutura química da tirosina inclui um grupamento amina

separado do anel fenólico por dois átomos de carbono. Essa mesma

estrutura (fenol-2 átomos de carbono-amina) também é encontrada na

estrutura da morfina (Figura 43.7). Provavelmente é apenas sorte (boa ou

má, dependendo do ponto de vista de cada um) que a papoula opiácea

sintetize uma molécula alcaloide semirrígida, a morfina, sendo que uma

parte se assemelha estruturalmente ao resíduo de tirosina nos peptídios

opioides endógenos.

Analgésicos opioides

 

• Terminologia:

– Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produza efeitos

semelhantes aos da mor na e que sejam bloqueados por antagonistas como a

naloxona

– Opiáceos: compostos como a mor na e a codeína que são encontrados na papoula

– Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; o termo narcótico refere-se à

capacidade de induzir o sono. Infelizmente, esse termo foi subsequentemente

sequestrado e inadequadamente utilizado por alguns para se referir aos fármacos

com potencial abusivo (ver Capítulo 50)

• Os agonistas estruturalmente relacionados mais importantes incluem diamor na,

oxicodona e codeína

• Análogos sintéticos incluem petidina, fentanila, metadona, buprenor na

• Os analgésicos opioides podem ser administrados por via oral, parenteral ou intratecal,

para produzir analgesia.

 

No seguimento da descoberta das encefalinas, estudos farmacológicos e

sobre ligação de ligantes revelaram outro receptor, δ, e os três tipos

conhecidos de receptores ( , δ e ) foram clonados. Mais tarde, outro receptor

opioide (ORL1) que apresenta acentuado grau de homologia na sequência (> 60%) com os receptores opioides , δ e foi identificado, utilizando-se

técnicas de clonagem, embora o antagonista naloxona não se ligue a esse

novo receptor. A terminologia utilizada para os receptores opioides passou

por diversas revisões ao longo dos anos; neste capítulo, utilizaremos a

terminologia clássica. Os quatro receptores de opioides, , δ, e NOP

(originalmente referido como o receptor tipo opioide 1 ou ORL1) são todos

receptores ligados à proteína G (ver Capítulo 3).7 Os principais efeitos

comportamentais resultantes de suas ativações encontram-se resumidos na

Tabela 43.2. A interação de diferentes peptídios opioides endógenos com os

diferentes tipos de receptores encontra-se na Tabela 43.3. Alguns agentes

que são usados como ferramentas experimentais para distinguir os

diferentes tipos de receptores também são mostrados.

O desenvolvimento de cepas de camundongos transgênicos sem três dos

receptores opioides revelou que os principais efeitos farmacológicos da

morfina, incluindo a analgesia, são mediados pelo receptor .

Os quatro receptores opioides, aparentemente, formam conjuntos de

receptores tanto homoméricos quanto heteroméricos (ver Capítulo 3). Os

receptores opioides são, de fato, bastante promíscuos e podem formar

heterômeros com receptores não opioides. Foi demonstrado que a

heterodimerização entre receptores opioides resulta em características

farmacológicas diferentes das observadas nos receptores monoméricos e

pode explicar alguns dos subtipos de cada receptor que foram propostos

(Fujita et al., 2014). Outro nível de complexidade pode refletir vieses (ver

Capítulo 3) por meio dos quais diferentes ligantes que atuam no mesmo

receptor opioide podem provocar diferentes respostas celulares e

distribuição diferencial dos receptores (Kelly, 2013).8

 

Mecanismo de ação dos opioides

Provavelmente, os opioides têm sido estudados mais intensamente que

qualquer outro grupo de fármacos, no esforço de compreender seus efeitos

poderosos em termos moleculares, celular e fisiológicos e usar esses

conhecimentos para desenvolver novos fármacos que se tornem analgésicos

com vantagens significativas sobre a morfina. Ainda assim, a morfina – descrita por Osler como “o próprio medicamento de Deus” – continua a ser

o padrão contra o qual os novos analgésicos são ensaiados.

 

■ Ações celulares

Os quatro tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores

acoplados à proteína Gi/Go, portanto, os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na membrana neuronal por intermédio do

acoplamento direto da proteína G ao canal. Os opioides promovem a

abertura dos canais de potássio (ver Capítulo 4) e inibem a abertura de

canais de cálcio controlados por voltagem. Esses efeitos de membrana

reduzem a excitabilidade neuronal (porque o aumento da condutância de K+

causa hiperpolarização da membrana, fazendo que seja menos provável que

a célula dispare potenciais de ação) e reduzem a liberação de transmissores

(pela inibição da entrada de Ca2+). O efeito global, portanto, é inibitório no

nível celular, porém os opioides aumentam a atividade em algumas vias

neuronais (ver p. 545, Figura 43.4). Eles causam excitação dos neurônios de

projeção por supressão da atividade de interneurônios inibitórios, o que

tonicamente inibe os neurônios de projeção (ver Capítulo 38, Figura 38.2).

 

Tabela 43.2 Efeitos funcionais associados aos principais

tipos de receptores opioides.

 

Receptor μ δ κ NOP

Analgesia

Supraespinal a +++ —? — Antiopioide

Espinal ++ ++ + ++

Periférica ++ — ++ —

Depressão respiratória +++ ++ — —

Constrição da pupila ++ — + —

Redução da

mobilidade ++ ++ + —

gastrintestinal

Euforia +++ — — —

Disforia e alucinações — — +++ —

Sedação ++ — ++ —

Catatonia — — — ++

Dependência física +++ — — —

a Inicialmente, acreditava-se que os agonistas do receptor NOP produzissem nocicepção ou hiperalgesia, porém, mais tarde, foi

mostrado que eles revertem os efeitos analgésicos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor μ.

 

No nível bioquímico, os quatro tipos de receptores inibem a adenilato

ciclase e levam à ativação da MAP quinase (ERK; ver Capítulo 3). Essas

respostas celulares provavelmente são importantes na mediação das

alterações adaptativas a longo prazo que ocorrem em resposta à ativação

prolongada do receptor e que, para os receptores , podem ser responsáveis

pelo fenômeno de dependência física (ver Capítulo 50).

No nível celular, contudo, todos tipos de receptores opioides medeiam

efeitos muito semelhantes. É a sua distribuição anatomicamente

heterogênea pelo SNC que dá origem às diferentes respostas que ocorrem

com os agonistas seletivos para cada tipo de receptor.

Locais de ação dos opioides para produção de analgesia

Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no cérebro e na

medula espinal. Os opioides são eficazes como analgésicos se injetados em doses mínimas dentro de um número de núcleos cerebrais específicos

(como córtex insular, amígdala, hipotálamo, região CPA e RMV), assim

como dentro do corno posterior da medula espinal (ver Figura 43.4).

Existem evidências que sugerem que a analgesia supraespinal dos opioides

envolva a liberação de peptídios opioides endógenos, tanto dos locais

supraespinais quanto dos espinais, e que, no nível espinal, existe também

um componente da analgesia que é resultado da liberação de serotonina (5-

HT) das fibras inibitórias descendentes. A interrupção cirúrgica da via

descendente, a partir da RMV até a medula espinal, reduz a analgesia

induzida pela morfina que foi administrada sistemicamente ou

microinjetada dentro dos pontos supraespinais, implicando o fato de que a

combinação dos efeitos dos pontos supraespinais e espinais contribui para a

resposta analgésica.

 

Tabela 43.3 Fármacos receptor-seletivos para os peptídios

opioides endógenos.

μ δ κ NOP

Peptídios

endógenos

β-endor na +++ +++ + —

Leuencefalina (++) +++ + —

Metencefalina ++ +++ + —

Dinor na + + +++ —

Orfanina

a — — — +++

FQ/noniceptina

Ferramentas de

pesquisa

Agonistas

DAMGO b +++ — — —

DPDPE b — ++ — —

Enadolina — — +++ —

Ro64-6198 — — — +++

Antagonistas

 

CTOP b +++ — — —

Naltrindol — +++ + —

Nor-binaltor mina + + +++ —

SB 612111 — — — +++

Nota: + representa atividade agonista ou antagonista; entre parênteses, são agonistas parciais; – representa ausência de

atividade ou atividade fraca. aO ligante endógeno para o receptor NOP é descrito na literatura tanto como orfanina quanto como

nociceptina. bDAMGO, DPDPE e CTOP são peptídios sintéticos.

 

No nível espinal, a morfina inibe a transmissão de impulsos

nociceptivos através do corno posterior e suprime os reflexos espinais

nociceptivos, mesmo nos pacientes com transecção da medula espinal. Pode

atuar de forma pré-sináptica para inibir a liberação de diferentes

neurotransmissores das terminações aferentes primárias nos neurônios do

corno posterior, assim como atuar de forma pós-sináptica para reduzir a

excitabilidade dos neurônios no corno dorsal.

Também há evidências (Sawynok, 2003) de que os opioides inibam a

descarga de terminações aferentes nociceptivas na periferia, particularmente

sob condições de inflamação, nas quais aumenta a expressão dos receptores de opioides pelos neurônios sensitivos. A injeção de morfina no joelho,

após cirurgia dessa articulação, promove analgesia eficaz, solapando a

crença antiga de que a analgesia por opioides seja um fenômeno

exclusivamente central.

 

Ações farmacológicas

A morfina é típica de muitos opioides analgésicos e será tomada como

composto de referência. Seus efeitos são mediados predominantemente por

receptores .

Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato

gastrintestinal, embora tenham sido descritos inúmeros efeitos de

significância menor sobre muitos outros sistemas.

Receptores de opioides

 

• Os receptores são responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos dos opioides e por

alguns dos principais efeitos adversos (p. ex., depressão respiratória, constipação

intestinal, euforia, sedação e dependência)

• A ativação dos receptores δ resulta em analgesia, mas também pode ser pró-

convulsivante

• Os receptores contribuem para a analgesia em nível espinal e podem causar sedação,

disforia e alucinações. Alguns analgésicos são mistura de agonistas /antagonistas

• Os receptores NOP também são membros da família de receptores opioides. A ativação

resulta em efeito antiopioide (supraespinal), analgesia (espinal), imobilidade e

di culdade de aprendizagem

• Os receptores não são receptores de opioides verdadeiros, mas são o local de alguns

fármacos psicotomiméticos, com os quais alguns opioides também interagem

Todos os receptores opioides são ligados por intermédio de proteínas Gi/Go e, portanto,

• abrem os canais de potássio (causando hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais

de cálcio (inibem a liberação do transmissor). Além disso, eles inibem a adenilato ciclase e

ativam a via das MAP quinases (EKR)

• Os heterômeros funcionais, formados pela combinação de diferentes tipos de receptores

opioides ou com outros tipos de receptor acoplado à proteína G, podem ocorrer e dar

origem a uma futura diversidade farmacológica.

 

■ Efeitos sobre o sistema nervoso central

Analgesia

A morfina e outros opioides são altamente efetivos na maior parte dos tipos

de dor aguda, como na dor de “fim de vida” resultante do câncer. Eles são menos eficazes no tratamento da dor neuropática e em outros estados de dor

crônica.

Hiperalgesia

Tanto em estudos em animais quanto em pacientes que receberam opioides

para alívio da dor, a exposição prolongada aos opioides pode

paradoxalmente induzir o estado de hiperalgesia, no qual pode ocorrer

sensação de dor ou alodinia (Lee et al., 2011). Isso pode aparecer na forma

de redução da resposta analgésica a uma determinada dose de opioides,

porém não deve ser confundido com tolerância, que é a redução da

responsividade decorrente, em grande parte, da dessensibilização do

receptor (p. 553), e ocorre com outros efeitos induzidos por opioides como

euforia e, a um menor nível, depressão respiratória. A hiperalgesia parece

ter componentes periféricos, espinais e supraespinais. Em nível neuronal,

foi proposto que um conjunto de mediadores e mecanismos contribui para

esse fenômeno (Roeckel et al., 2016). Estes incluem ativação dos receptores

NO, PKC e NMDA. Além disso, a expressão do receptor P2X 4 na micróglia é aumentada, resultando em uma liberação de BDNF na via de sinalização

TrkB e em uma infrarregulação do cotransportador de K+/Cl- KCC2. Nos

ratos em que o BDNF foi suprimido da micróglia para que a hiperalgesia

por morfina não ocorresse, a tolerância e a antinocicepção não foram

afetadas. A hiperalgesia induzida por opioides pode ser reduzida com a

utilização da cetamina (um antagonista do NMDA), propofol (um

anestésico intravenoso), um agonista dos receptores α 2-adrenérgicos, e com inibidores da COX-2. A mudança para outro opioide também pode reduzir a

hiperalgesia; neste caso, a metadona pode ser uma boa escolha, visto que é

um antagonista fraco do receptor NMDA.

Euforia A morfina causa uma potente sensação de contentamento e bem-estar (ver

Capítulo 50). Isso pode contribuir para seu efeito analgésico. Se a morfina

ou a diamorfina (heroína) forem administradas por via intravenosa, o

resultado será um “ímpeto súbito” que se assemelha a um “orgasmo

abdominal”. A euforia produzida pela morfina depende consideravelmente

das circunstâncias. Nos pacientes angustiados, é pronunciada, mas nos

pacientes acostumados à dor crônica, a morfina causa analgesia com pouca

ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam agitação, e não euforia, sob

tais circunstâncias.

A euforia é mediada pelos receptores , enquanto a ativação dos

receptores produz disforia e alucinações (ver Tabela 43.2). Desse modo,

diferentes opioides variam muito no grau de euforia que produzem. Isso não

ocorre com a codeína em grau acentuado. Existem evidências de que os

antagonistas no receptor apresentam propriedades antidepressivas, o que

pode indicar que exista a probabilidade de ocorrer, na depressão, a liberação

de agonistas endógenos.

Depressão respiratória

A depressão respiratória, resultando em aumento da P”CO2 arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina ou compostos relacionados,

embora em pacientes com dor grave o grau de depressão respiratória

produzido possa ser menor do que o antecipado. A depressão respiratória é

mediada por receptores . O efeito depressor está associado à diminuição da

sensibilidade do centro respiratório à P”CO2 arterial e à inibição da geração

do ritmo respiratório. As alterações na P”CO2 são detectadas por neurônios quimiossensíveis no tronco encefálico e no núcleo bulbar. O aumento do

CO 2 arterial (hipercapnia), portanto, normalmente resulta em aumento

compensatório na taxa de ventilação (VE) por minuto. Em algumas das regiões quimiossensíveis, os opioides exercem efeito depressivo na resposta hipercápnica, o que leva ao aumento da VE não ser suficiente para

contrabalançar o aumento de CO 2. Os movimentos respiratórios são originados da atividade de um gerador de ritmo (complexo pré-Bötzinger)

dentro da coluna respiratória ventral do bulbo. Os receptores dos opioides

estão localizados nessa região, e a injeção local de agonistas de opioides

reduz a frequência respiratória.

A depressão respiratória pelos opioides não é acompanhada por

depressão dos centros bulbares que controlam a função cardiovascular

(diferentemente da ação dos anestésicos gerais e outros depressores do

SNC). Isso significa que a depressão respiratória produzida pelos opioides é

muito mais tolerada que um grau semelhante de depressão causado por,

digamos, um barbitúrico. Não obstante, a depressão respiratória é um efeito

adverso perigoso desses fármacos e, diferentemente daquele causado por

depressores gerais do SNC, ocorre em doses terapêuticas, sendo a causa

mais comum de óbito na intoxicação aguda por opioides.

Depressão do reflexo da tosse

A supressão da tosse (efeito antitosse; ver Capítulo 29),

surpreendentemente, não se relaciona estreitamente com as ações

analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo no nível dos

receptores não está claro. Em geral, aumentar a substituição no grupo

hidroxila fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação

à atividade analgésica. A codeína e a folcodina suprimem a tosse em doses

subanalgésicas, porém causam constipação intestinal como efeito adverso.

▼ O dextrometorfano, o isômero dextro do analgésico opioide

levorfanol, suprime a tosse, mas tem muito baixa afinidade pelos

receptores de opioides, e a sua ação de supressão da tosse, ao contrário

da dos opioides, não é antagonizada pela naloxona. É um antagonista

não competitivo do receptor NMDA – isso pode explicar o porquê de,

em altas doses, invocar efeitos do SNC semelhantes aos da cetamina e

poder ser alvo de uso abusivo – e tem ações putativas nos receptores .

Acredita-se que funcione em diferentes locais no tronco encefálico e no

bulbo para suprimir a tosse. Além da sua ação antitussígena, o

dextrometorfano é neuroprotetor (ver Capítulo 41) e apresenta ação

analgésica sobre a dor neuropática.

Náuseas e vômitos

Ocorrem náuseas e vômitos em até 40% dos pacientes a quem se administra

morfina, e não parecem ser efeitos separáveis do efeito analgésico entre

uma variedade de analgésicos opioides. O local de ação é a área postrema

(zona quimiorreceptora do gatilho), região do bulbo em que muitos tipos de

estímulos químicos podem iniciar vômitos (ver Capítulo 31).9 Náuseas e

vômitos após a injeção de morfina geralmente são transitórios e

desaparecem com a repetição da administração, embora, em alguns

indivíduos, persistam e possam limitar a adesão do paciente.

Constrição pupilar

A constrição pupilar (miose) é causada por estimulação do núcleo do nervo

oculomotor mediada pelos receptores e . Pupilas puntiformes são

características importantes para diagnóstico na intoxicação por opioides,10

porque a maioria das outras causas de coma e depressão respiratória produz

dilatação pupilar. A tolerância não se desenvolve para constrição pupilar

induzida pelos opioides e, portanto, pode ser observada em usuários de

drogas ilícitas dependentes de opioides que estejam utilizando opioide por

tempo considerável.

 

■ Efeitos no trato gastrintestinal Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas partes do

sistema gastrintestinal, resultando em constipação intestinal, que pode ser

grave e problemática para o paciente.11 O atraso resultante no esvaziamento

gástrico pode consideravelmente retardar a absorção de outros fármacos. A

pressão no trato biliar aumenta em virtude da contração da bexiga e da

constrição do esfíncter biliar. Os opioides devem ser evitados em pacientes

que sofrem de cólicas biliares devido a cálculos, nos quais a dor pode ser

aumentada em vez de aliviada. O aumento na pressão intrabiliar pode

causar elevação transitória da concentração de amilase e lipase no plasma.

É provável que a ação da morfina no músculo visceral liso seja mediada

principalmente pelo plexo nervoso intramural, pois o aumento no tônus é

reduzido ou abolido pela atropina. Também é parcialmente mediada pela

ação central, pois a injeção intracerebroventricular de morfina inibe os

movimentos propulsivos gastrintestinais. O brometo de metilnaltrexona

(ver Capítulo 9), o alvimopan e o naloxegol são opioides antagonistas que

não ultrapassam a barreira hematencefálica, tendo sido desenvolvidos para

reduzir os efeitos adversos periféricos dos opioides, como a constipação

intestinal, sem reduzir significativamente a analgesia ou precipitar a retirada

em indivíduos dependentes.

 

■ Outras ações dos opioides

A morfina libera histamina dos mastócitos por meio de ação não

relacionada com os receptores opioides. A petidina e a fentanila não

produzem esse efeito. A liberação de histamina pode causar efeitos locais,

como urticária e prurido no local da injeção, ou efeitos sistêmicos,

denominados broncoconstrição e hipotensão.

A hipotensão e a bradicardia ocorrem com doses elevadas da maioria

dos opioides, devido à ação sobre o bulbo. Com a morfina e fármacos similares, a liberação de histamina pode contribuir para a hipotensão.

Os efeitos no músculo liso, exceto nos tratos gastrintestinal e brônquico,

são leves, embora possam ocorrer espasmos uterinos, da bexiga e dos

ureteres. Os opioides exercem efeitos imunossupressores complexos, que

podem ser importantes, como ligação entre o sistema nervoso e a função

imunológica. O significado farmacológico disso ainda não está claro, mas

há evidências, em humanos, de que o sistema imunológico seja deprimido

por uso abusivo dos opioides por longo tempo e que, em toxicodependentes

com AIDS, o uso de opioides possa agravar a deficiência imunitária.

 

Tolerância e dependência

A tolerância às muitas ações dos opioides (i. e., aumento da dose necessária

para produzir dado efeito farmacológico) desenvolve-se em alguns dias,

com administrações repetitivas. Existe controvérsia em relação a quando se

desenvolve a tolerância significativa para os efeitos analgésicos da morfina,

especialmente em casos de pacientes em cuidados paliativos, com dor grave

causada por câncer (McQuay, 1999; Ballantyne e Mao, 2003). A

rotatividade de fármaco (mudança de um opioide para outro) é

frequentemente utilizada na clínica para superar a perda da eficácia. Na

medida em que a tolerância provavelmente depende do nível de ocupação

do receptor, o grau de tolerância observado pode refletir o acesso à resposta

(p. ex., analgesia versus depressão respiratória), a eficácia intrínseca do

fármaco e a dose que está sendo administrada (Hayhurst e Durieux, 2016).

A dependência física refere-se a um determinado estado em que a

retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos adversos, ou seja, a síndrome

de abstinência.

Os diferentes mecanismos adaptativos celulares são responsáveis por

tolerância e dependência (Williams et al., 2013; ver Capítulos 2 e 50). Tais fenômenos ocorrem, em certo grau, sempre que os opioides são

administrados por mais que alguns dias. Não podem ser confundidos com

vício (ver Capítulo 50), no qual a dependência física é muito mais

pronunciada e a dependência psicológica (ou “desejo compulsivo”) é a

força principal.

 

■ Tolerância

Em experimentos em animais, a tolerância pode ser detectada mesmo com

uma única dose de morfina. A tolerância estende-se à maioria dos efeitos

farmacológicos da morfina, incluindo analgesia, êmese, euforia e depressão

respiratória, mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora da

pupila. Portanto, os dependentes podem tomar dose 50 vezes acima da dose

analgésica normal de morfina, com depressão respiratória relativamente

pequena, mas acentuadas constipação intestinal e constrição pupilar.

Ações da mor na

 

• Os principais efeitos farmacológicos são:

– Analgesia

– Euforia e sedação

– Depressão respiratória

– Supressão da tosse

– Náuseas e vômitos

– Constrição pupilar (miose)

– Redução da motilidade gástrica, levando à constipação intestinal

– Liberação de histamina, causando coceira, constrição brônquica e hipotensão

• Os efeitos adversos mais problemáticos são náuseas e vômitos, constipação intestinal e

depressão respiratória

• A superdosagem aguda com a mor na produz coma e depressão respiratória

• A diamor na (heroína) apresenta-se inativa nos receptores opioides, mas é rapidamente

metabolizada no cérebro em 6-acetilmor na e mor na

• A codeína também é convertida em mor na por intermédio do metabolismo hepático,

porém mais lentamente.

 

Os mecanismos celulares responsáveis pela tolerância são discutidos no

Capítulo 2. A tolerância é resultado, em parte, da dessensibilização dos

receptores (i. e., no nível do alvo do fármaco) e, em parte, devido às

alterações adaptativas em níveis celular, sináptico e de rede (Williams et al.,

2013). A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de receptores de

opioides, independentemente do tipo de receptor sobre o qual atuem.

Ocorre tolerância cruzada entre fármacos que atuam no mesmo receptor, mas não entre opioides que atuam sobre diferentes receptores. Em

ambientes clínicos, a dose de opioide necessária para alívio efetivo da dor

pode aumentar em decorrência do desenvolvimento de tolerância, mas não

constitui grande problema.

 

■ Dependência física

A dependência física caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida. Em

animais de experimentação (como os ratos), a retirada abrupta de morfina

depois da administração repetitiva por alguns dias, ou a administração de

um antagonista como a naloxona, causa aumento da irritabilidade, perda de

peso, diarreia e vários padrões anômalos de comportamento, como

estremecimentos do corpo (fibrilações musculares), contorções, saltos e

sinais de agressividade. Essas reações diminuem depois de alguns dias, mas

a irritabilidade anômala e a agressividade persistem por muitas semanas. Os

sinais de dependência física serão muito menos intensos se a retirada do

opioide for gradual. O ser humano costuma experimentar a síndrome de

abstinência quando os opioides são retirados após serem usados para alívio

da dor durante dias ou semanas, com sintomas de agitação, coriza, diarreia,

tremores e piloereção.12

Têm sido descritas muitas alterações fisiológicas com relação à

síndrome de abstinência. Por exemplo, ocorre hiperexcitabilidade reflexa

espinal em animais dependentes de morfina e pode ser produzida pela

administração intratecal ou sistêmica crônica de morfina. As vias

noradrenérgicas que saem do LC (ver Capítulo 40) também podem

desempenhar papel importante na causa da síndrome de abstinência. A taxa

de disparo dos neurônios LC é reduzida pelos opioides e aumentada durante

a síndrome da abstinência. O agonista dos α2-adrenorreceptores lofexidina

(ver Capítulo 15) pode ser usado para aliviar os sintomas de privação. Em modelos animais e também em humanos, a síndrome de abstinência

também pode ser reduzida quando são administrados antagonistas dos

receptores NMDA (p. ex., cetamina).

 

Tolerância e dependência

 

• A tolerância desenvolve-se rapidamente

• O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilização do receptor. Não é de origem

farmacocinética

• A dependência compreende dois componentes:

– Dependencia sica, associada a sindrome de abstinencia e perdurando por alguns

dias

– Dependencia psicologica, associada ao desejo e podendo permanecer por meses ou

ate anos, raramente ocorrendo em pacientes que estejam utilizando os opioides

como analgesicos

• A dependência física, caracterizada pela síndrome da abstinência na interrupção de

administração do fármaco, ocorre com os agonistas dos receptores

• A síndrome de abstinência é precipitada pelos antagonistas dos receptores

• Os agonistas do receptor de ação longa, como a metadona e a buprenor na, podem

ser utilizados para aliviar os sintomas da síndrome de abstinência

• Alguns analgésicos opioides, como codeína, buprenor na e tramadol, têm muito

menos probabilidade de causar dependência física ou psicológica.

 

Aspectos farmacocinéticos

A Tabela 43.4 resume as propriedades farmacocinéticas dos principais

analgésicos opioides. A absorção de congêneres da morfina por via oral é

variável. A própria morfina é absorvida lenta e erraticamente, sendo comumente administrada por via intravenosa para tratar dor aguda intensa;

a morfina por via oral, contudo, costuma ser usada para tratar a dor crônica,

e existem preparações de liberação lenta para aumentar sua duração de

ação. A oxicodona encontra-se amplamente disponível em preparação oral

de liberação lenta. A codeína é bem absorvida e, habitualmente,

administrada por via oral. A maioria dos fármacos semelhantes à morfina

passa por considerável metabolismo de primeira passagem, e, portanto, eles

são muito menos potentes quando usados por via oral, e não injetados.

A meia-vida plasmática da maioria dos análogos da morfina é de 3 a 6

horas. O metabolismo hepático é a principal modalidade de inativação,

geralmente por conjugação com glicuronídeo. Isso ocorre nos grupos 3 e 6-

OH (ver Figura 43.7), e estes glicuronídeos constituem fração considerável

do fármaco na corrente sanguínea. Alega-se que a morfina-6-glicuronídeo

seja mais ativa como analgésico que a própria morfina, e contribua pelo

efeito farmacológico. Argumenta-se que a morfina-3-glicuronídeo

antagoniza o efeito analgésico da morfina, mas não se tem certeza sobre a

significância desse achado experimental, visto que esse metabólito

apresenta pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores opioides. Os

glicuronídeos de morfina são eliminados na urina, de modo que a dose

precisa ser reduzida em casos de insuficiência renal. Os glicuronídeos

também alcançam o intestino por intermédio de eliminação biliar, sendo lá

hidrolisados, e a maior parte da morfina é reabsorvida (circulação êntero-

hepática). Em razão da baixa capacidade de conjugação dos recém-

nascidos, fármacos semelhantes à morfina têm duração de ação muito mais

longa; como até mesmo pequeno grau de depressão respiratória pode ser

arriscado, os congêneres da morfina não devem ser usados no período

neonatal nem usados como analgésicos durante o parto. A petidina (p. 557)

é a alternativa mais segura para tal finalidade.

Os análogos que não possuem grupo hidroxila livre na posição 3 (i. e.,

diamorfina, codeína) são convertidos em morfina, o que influencia toda ou

parte da sua atividade farmacológica. No caso da heroína, a conversão

ocorre rapidamente no cérebro, mas, no caso da codeína, o efeito é mais

lento e ocorre por metabolismo no fígado. A morfina produz analgesia

muito eficaz quando administrada por via intratecal e é usada desse modo

pelos anestesiologistas; a vantagem disso é que os efeitos sedativos e

depressores respiratórios se reduzem, embora não sejam completamente

evitados. A remifentanila é rapidamente hidrolisada e eliminada com meia-

vida de 3 a 4 minutos. A vantagem é que, quando administrada por infusão

intravenosa, durante anestesia geral, o nível do fármaco pode ser

manipulado rapidamente quando necessário (ver Capítulo 11 para uma

descrição de como, para infusão intravenosa, tanto a taxa de elevação

quanto a de redução da concentração plasmática são determinadas pela

meia-vida de eliminação).

Na dor pós-operatória e naquela associada ao câncer, os opioides são

muitas vezes administrados “conforme a demanda” (analgesia controlada

pelo paciente). Os pacientes recebem uma bomba de infusão que eles

controlam, sendo a taxa máxima possível de administração limitada para

evitar toxicidade aguda. Os pacientes mostram pouca tendência a usar doses

excessivamente elevadas e tornar-se dependentes; em vez disso, a dose é

ajustada para oferecer analgesia sem sedação excessiva e é reduzida à

medida que a dor vai desaparecendo. Estando no controle de sua própria

analgesia, a ansiedade e o estresse dos pacientes são reduzidos, e o

consumo do analgésico, na verdade, tende a reduzir-se. Na dor crônica, os

pacientes geralmente experimentam aumento súbito e agudo no nível de

dor. Isso é referido como limiar de dor. Para combater isso, existe

necessidade terapêutica de que se possa ser capaz de aumentar rapidamente a quantidade de opioides que estão sendo administrados. Essa necessidade

levou ao desenvolvimento de adesivos transdérmicos sensíveis ao toque,

que contêm potentes opioides, como a fentanila, que rapidamente liberam o

fármaco na corrente sanguínea. Pastilhas e uma espécie de pirulito de

fentanila, os quais produzem rápida absorção através da mucosa oral,

também são usados.

O antagonista opioide naloxona apresenta meia-vida biológica mais

curta que a maioria dos opioides. No tratamento da superdosagem de

opioides, ela precisa ser administrada repetidamente para evitar o efeito

depressivo respiratório do agonista, que recomeça uma vez que a naloxona

seja eliminada. A naltrexona apresenta meia-vida mais longa.

 

Efeitos adversos

Os principais efeitos adversos da morfina e fármacos relacionados são

mostrados na Tabela 43.4.

A superdosagem aguda com morfina resulta em coma e depressão

respiratória, caracteristicamente com constrição pupilar. É tratada com o

uso de naloxona por via intramuscular ou intravenosa. Isso também serve

como teste para diagnóstico, pois a falha de resposta à naloxona sugere

outra causa, que não a intoxicação por opioide, para o estado comatoso.13

Há o risco de precipitar a síndrome de abstinência intensa com a naloxona,

porque a intoxicação por opioide ocorre principalmente em dependentes.

 

Tabela 43.4 Características dos principais analgésicos

opioides.

Principais

Via(s) de Aspectos

Fármaco Uso(s) efeitos Notas

administração farmacocinéticos

adversos

Mor na Amplamente Oral, incluindo a Meia-vida de 3 a 4 Sedação Tolerância e

usada para dores forma de horas Convertida Depressão sintomas de crônica e aguda liberação em metabólito respiratória abstinência não

sustentada ativo (mor na 6- Cnstipação são comuns Injeçãoa glicuronídeo) intestinal quando usada para Intratecal Náuseas e analgesia

vômitos Prurido

(liberação de

histamina)

Tolerância e

dependência

Euforia

Atua mais Não disponível em

rapidamente que a todos os países

Diamor na Dor aguda e mor na, em Metabolizada em

Oral Injetável Como a mor na

(heroína) crônica virtude da rápida mor na e em

penetração outros metabólitos

cerebral ativos

Como a mor na, O levorfanol é

Meia-vida de 2 a 4

Dor aguda e porém alega-se semelhante, com

Hidromorfona Oral Injetável horas Não tem

crônica que seja menos maior duração de

metabólitos ativos

sedativa ação

Tornou-se um

Oral, incluindo a grande fármaco de

forma de uso abusivo A

Dor aguda e Meia-vida de 3 a

Oxicodona liberação Como a mor na hidrocodona,

crônica 4,5 horas

sustentada usada Injetável primariamente nos

EUA, é semelhante

Metadona Dor crônica Oral Injetável Meia-vida longa (> Como a mor na, Recuperação lenta

Manutenção de 24 horas) Início de porém menor resulta em dependentes ação lento efeito eufórico síndrome de

abstinência

Pode ocorrer atenuada em

acúmulo consequência da

meia-vida longa

Meia-vida de 2 a 4 Conhecida como

Como a mor na

horas Metabólito meperidina nos

Efeitos

ativo (norpetidina) EUA Interage com

Oral Injeção anticolinérgicos

Petidina Dor aguda pode ser inibidores da

intramuscular Risco de

responsável pelos monoamina

excitação e

efeitos oxidase (ver

convulsões

estimulantes Capítulo 48)

Como a mor na,

porém menos

pronunciados

Depressão

Meia-vida de

respiratória não

aproximadamente

Dor aguda e Sublingual revertida pela Útil na dor crônica

12 horas Início

crônica Injeção Adesivo naloxona com sistemas de

Buprenor na lento Oralmente

Manutenção de transdérmico (portanto, não injeção controlados

inativa por causa

dependentes Intratecal adequada para pelo paciente

do metabolismo de

uso) Pode

primeira passagem

precipitar a

retirada do

opioide (agonista

parcial)

Comercializada em

Meia-vida de 3,5

Além dos efeitos combinação com

horas (embora

Dor moderada a semelhantes aos ciclasina e tornou-

Dipipanona Oral existam registros

grave da mor na, se um fármaco

de valores

provoca psicose intravenoso de uso

superiores)

abusivo popular

Fentanila Dor aguda Intravenosa Meia-vida de 1 a 2 Como a mor na Alta potência

Anestesia Sublingual horas permite

administração

Adesivo transdérmica

transdérmico Sufentanila é

semelhante

Início e

Infusão Meia-vida de 5 Depressão

Remifentanila Anestesia recuperação muito

intravenosa minutos respiratória

rápidos

E caz somente em

Atua como dor moderada

Principalmente

profármaco Também usada

constipação

Codeína Dor moderada Oral Metabolizada em para suprimir a

intestinal Baixa

mor na e outros tosse Di-

dependência

opioides ativos hidrocodeína é

semelhante

Meia-vida de cerca

Depressão

de 4 horas

respiratória Pode

Metabólito ativo Semelhante à

Principalmente causar convulsões

Dextropropoxifeno Dor moderada (norpropoxifeno) codeína Não é mais

oral (possivelmente

com meia-vida de recomendado

por ação do

aproximadamente

norpropoxifeno)

24 horas

Mecanismo de

ação incerto

Agonista fraco nos

Dor aguda Tontura Pode

Bem absorvido receptores de

(principalmente causar convulsões

Tramadol Oral Intravenosa Meia-vida de 4 a 6 opioides Também

pós-operatória) e Sem depressão

horas inibe a captação de

crônica respiratória

monoaminas O

tapentadol é

semelhante

a Injeções podem ser administradas por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea para a maioria dos fármacos.

 

■ Variabilidade individual

▼ A sensibilidade aos analgésicos opioides varia em até 10 vezes entre

os indivíduos. Isso pode ser devido a alterações no metabolismo ou

sensibilidade dos receptores (para revisão extensa, ver Rollason et al.,

2008). Para a morfina, a redução da responsividade pode ser resultado

de mutações em certo número de genes, incluindo aquele para o gene do

transportador do fármaco, a glicoproteína P (ver Capítulos 10 e 12),

para a glicuroniltransferase, que metaboliza a morfina, e para o próprio

receptor . Mutações em diferentes enzimas citocromo P450 (CYP)

influenciam o metabolismo de codeína, oxicodona, metadona, tramadol

e dextrometorfano. A genotipagem poderia ser usada de início para

identificar indivíduos resistentes aos opioides, mas, primeiramente, a

contribuição da genotipagem para o resultado clínico deve ser

confirmada na população em geral.

 

Outros analgésicos opioides

A diamorfina (heroína), que é a 3,6-diacetilmorfina, pode ser considerada

um profármaco, visto que sua grande potência analgésica é atribuída à sua

rápida conversão a 6-monoacetilmorfina e morfina. Seus efeitos são

indistinguíveis dos causados pela morfina após a administração oral. No

entanto, em virtude de sua maior lipossolubilidade, atravessa a barreira

hematencefálica mais rapidamente que a morfina e dá “onda” (sensação da

“droga”) maior quando injetada por via intravenosa. Diz-se que é menos

emética que a morfina, mas são discretas as evidências disso. Ainda é

encontrada na Grã-Bretanha para uso como analgésico, embora tenha sido

vetada em muitos países. Sua única vantagem sobre a morfina é a maior

solubilidade, que permite que menores volumes sejam administrados por

via oral, subcutânea ou intratecal. Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a morfina e, se aplicada por via intravenosa, tem mais

probabilidade de causar dependência.

A codeína (3-metoximorfina) é também um profármaco mas, ao

contrário da heroína, sofre demetilação pelo CYP2D6 no fígado para

produzir morfina. Tem 20% ou menos da potência analgésica da morfina,

uma vez que uma grande proporção do fármaco absorvido não é convertida

em morfina, mas, em vez disso, é submetida à glicuronidação hepática e

depois excretada. Seu efeito analgésico não aumenta de forma apreciável

em níveis de dosagem mais elevados, presumivelmente devido à conversão

limitada a morfina e, portanto, é por vezes referida como um agonista fraco.

É mais bem absorvida por via oral do que a morfina e é, portanto, usada

principalmente como analgésico oral para tipos leves de dor (cefaleia, dor

dorsal etc.). Cerca de 10% da população é resistente ao efeito analgésico da

codeína por não conter a enzima responsável pela desmetilação que

converte a codeína em morfina. Diferentemente da morfina, causa pouca ou

nenhuma euforia. Costuma ser combinada ao paracetamol em preparações

analgésicas patenteadas (ver adiante a seção sobre uso combinado dos

opioides e AINE). Quanto ao seu efeito analgésico, a codeína produz o

mesmo grau de depressão respiratória que a morfina, mas sua resposta

limitada até em doses elevadas significa que quase nunca é problema na

prática. No entanto, causa constipação intestinal. A codeína tem acentuada

atividade antitussígena e costuma ser usada em misturas para tosse (ver

Capítulo 29). A di-hidrocodeína é farmacologicamente muito semelhante,

não tendo vantagens ou desvantagens substanciais sobre a codeína.

A oxicodona é utilizada para o tratamento de dor aguda e crônica. A

sugestão de que atue em um subtipo do receptor opioide não é aceita por

toda a comunidade científica. Afirmações de que tenha menos efeito

eufórico e menor potencial de uso abisivo são infundadas. Está disponível como preparação oral de liberação lenta, tal como a hidrocodona, que tem

ação semelhante. A má conduta na prescrição dessas substâncias levou-as a

se tornarem grandes fármacos de abuso, especialmente na América do

Norte (ver Capítulo 50).

Fentanila, alfentanila, sufentanila e remifentanila são derivados

fenilpiridínicos altamente potentes, com ações semelhantes às da morfina,

porém com início mais rápido e menos duradouro, particularmente a

remifentalina. São amplamente utilizados na anestesia e podem ser

administrados por via intratecal. A carfentanila é um análogo mais potente

para sedar animais de grande porte. Fentanila, alfentanila, sufentanila e

remifentanila também são utilizadas em sistemas de infusão controlados

pelo paciente e para dor crônica grave, quando são administradas por meio

de adesivos aplicados à pele. O rápido início de seus efeitos é vantajoso no

caso de dor extrema. A fentanila tem efeitos cardiovasculares mínimos e

não libera histamina. Em anos recentes, a fentanila de produção ilegal,

carfentanila e um conjunto de outros análogos tornaram-se grandes

fármacos de uso abusivo, especialmente nos EUA (ver Capítulo 50). Ao

contrário de outros opioides, elas são facilmente sintetizadas, sem a

necessidade de se colherem papoulas.

A metadona é oralmente ativa e farmacologicamente semelhante à

morfina, sendo que a principal diferença é que a duração de sua ação é

consideravelmente mais longa (meia-vida plasmática > 24 horas). O

aumento da duração parece ocorrer devido ao fato de o fármaco ligar-se ao

compartimento extravascular e ser lentamente liberado. Na retirada, a

abstinência física é menos aguda que a da morfina, embora a dependência

psicológica não seja menos pronunciada. A metadona é amplamente

utilizada como forma de tratamento do vício em heroína (ver Capítulo 50).

É possível desabituar os viciados em heroína por meio da administração

regular de doses orais de metadona – alguma melhora, se não a cura.14 A

metadona apresenta ações em outros locais do SNC, incluindo o bloqueio

dos canais de potássio, receptores NMDA e 5-HT, o que pode explicar seu

perfil de efeitos adversos no SNC. Também existe variação interindividual

na resposta à metadona, provavelmente devido à variabilidade genética

entre os indivíduos em relação ao seu metabolismo.

A petidina (meperidina) é muito semelhante à morfina em seus efeitos

farmacológicos, exceto que tende a causar agitação, e não sedação. Foi

originalmente investigada como um novo agente antimuscarínico, mas

percebeu-se que tinha atividade analgésica opioide; sua ação

antimuscarínica residual é responsável por seus efeitos acessórios de boca

seca e visão turva. Produz efeito eufórico muito semelhante e é igualmente

passível de causar dependência. Sua duração de ação é a mesma ou um

pouco mais curta que a da morfina, mas a via de degradação metabólica é

diferente. A petidina é parcialmente N-desmetilada no fígado, tornando-se

norpetidina, e possui efeitos alucinogênico e convulsivante, que se tornam

significativos com doses orais expressivas de petidina, produzindo a

síndrome de superdosagem um pouco diferente daquela da morfina. A

petidina é preferida à morfina para analgesia durante o trabalho de parto,

porque não reduz a força de contração uterina. A petidina é eliminada

apenas lentamente no recém-nascido, e pode ser necessário o uso de

naloxona para reverter a depressão respiratória no recém-nascido (a morfina

é ainda mais problemática a esse respeito, porque as reações de conjugação

das quais depende a eliminação da morfina, mas não a da petidina, são

deficientes nos recém-nascidos). Têm sido relatadas várias reações,

consistindo em agitação, hipertermia e convulsões, quando a petidina é

administrada a pacientes que estão recebendo inibidores da monoamina

oxidase. Isso parece ser causado pela inibição de uma via metabólica alternativa, levando a aumento da formação de norpetidina, mas os detalhes

não são claros.

A etorfina é um análogo da morfina com uma potência de mais de

1.000 vezes a da morfina, mas, de outra forma, muito semelhante em suas

ações. Sua potência não confere vantagem clínica em seres humanos em

particular, mas é usada na prática veterinária, especialmente no caso de

animais grandes. Pode ser utilizada em conjunto com agentes sedativos

(neuroleptanalgesia) na imobilização de animais selvagens para aprisioná-

los.15

A buprenorfina é um agonista parcial nos receptores que produz uma

forte analgesia, porém existe limite de uso devido ao seu forte efeito

depressivo respiratório. Em virtude de sua ação antagonista, pode produzir

sintomas leves de abstinência em pacientes com dependência de outros

opioides. Dissocia-se lentamente dos receptores, pelo que tem uma longa

duração de ação e pode ser difícil de reverter com a naloxona. Apresenta a

possibilidade de levar ao uso abusivo, porém, assim como a metadona,

também é utilizada no tratamento do vício em heroína. Quando a heroína é

injetada “sobre” a buprenorfina, obtém-se menos euforia, pois a

buprenorfina é agonista parcial. É comercializada sob a forma de preparado

sublingual combinado com naloxona no tratamento de manutenção na

dependência de opioides; quando administrada dessa forma, a naloxona não

é absorvida e não influencia o efeito da buprenorfina, mas, se for

administrada por via parenteral, os efeitos da buprenorfina são reduzidos

pela naloxona, desencorajando o uso abusivo. Tem-se questionado o quanto

isso é eficaz na clínica.

O meptazinol é um opioide com estrutura química incomum. Pode ser

administrado por via oral ou parenteral e tem duração de ação mais curta

que a da morfina. Parece relativamente livre de efeitos adversos semelhantes aos da morfina, não causando disforia nem euforia, tampouco

depressão respiratória grave. Produz, contudo, náuseas, sedação e tontura e

tem ações semelhantes às da atropina. Em virtude da curta duração da sua

ação e da ausência da depressão respiratória, pode ter vantagens para a

analgesia obstétrica.

O tramadol e o tapentadol são amplamente usados como analgésicos

para a dor pós-operatória. O tramadol tem dois enantiômeros estruturais –

(+)-tramadol inibe a recaptação de 5-HT e (–)-tramadol inibe a recaptação

de NA – e o metabólito principal do tramadol (+)-tramadol, O-

desmetiltramadol, ativa o receptor . O tapentadol inibe a recaptação de NE e

ativa o receptor . Eles são analgésicos eficazes e parecem ter um perfil

melhor de efeitos acessórios do que a maior parte dos opioides, embora

tenham sido relatadas reações psiquiátricas. Eles são administrados pela

boca ou por injeção intravenosa ou intramuscular para a dor aguda e

crônica, incluindo dor musculoesquelética e dor associada com a neuropatia

diabética.

A nalbufina é um analgésico que tem atividade nos receptores , e com

menos intensidade nos δ. Atua como agonista nos receptores e como

agonista parcial nos receptores . A pentazocina, raramente usada

clinicamente na atualidade, também combina um grau de atividade de

agonista e antagonista (ou agonista parcial fraco). Tais agentes produzem

menos euforia do que os agonistas dos receptores . O cebranopadol,

atualmente nos últimos estágios de ensaios clínicos, é um agonista de todos

os quatro receptores de opioides.

A loperamida é um agonista do receptor expelido do cérebro pela

glicoproteína P e que, por isso, não tem atividade analgésica. Ela inibe o

peristaltismo e é utilizada para o controle de diarreia (ver Capítulo 31). Antagonistas dos opioides

A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opioides, tendo afinidade

pelos três receptores de opioides clássicos ( > δ). Bloqueia as ações dos

peptídios opioides endógenos, bem como as dos fármacos semelhantes à

morfina, e tem sido amplamente usada como instrumento experimental para

determinar o papel fisiológico desses peptídios, particularmente na

transmissão da dor.

Isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito em indivíduos

normais, mas causa reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros

opioides. Tem pouco efeito sobre o limiar doloroso sob condições normais,

mas causa hiperalgesia sob condições de estresse ou inflamação, quando

são produzidos opioides endógenos. Isso ocorre, por exemplo, em pacientes

submetidos à cirurgia dental ou em animais submetidos a estresse físico. A

naloxona também inibe a analgesia pela acupuntura, o que se sabe estar

associado à liberação de peptídios opioides endógenos, mas não reduz a

analgesia induzida pela meditação. A analgesia produzida por estimulação

da área CPA também é prevenida pela naloxona.

Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a depressão

respiratória causada por superdosagem de opioides (ver Capítulo 50) e,

ocasionalmente, reverter o efeito dos analgésicos opioides usados durante o

trabalho de parto sobre o recém-nascido. Pode ser administrada por via

nasal, intramuscular ou intravenosa, e seus efeitos são de início rápido. É

rapidamente metabolizada pelo fígado e seu efeito dura apenas 2 a 4 horas,

o que é consideravelmente menor que para a maioria dos fármacos

semelhantes à morfina, portanto, pode precisar ser administrada

repetidamente.

A naloxona não apresenta efeitos adversos importantes por si própria,

mas precipita os sintomas de abstinência nos dependentes. Pode ser usada para detectar dependência a opioides.

A naltrexona é muito semelhante à naloxona, mas tem a vantagem de

apresentar duração de ação muito mais longa (meia-vida de cerca de 10

horas). Pode ser útil no caso de viciados que foram “desintoxicados”, pois

anula o efeito de uma dose de opioides, caso o paciente tenha recaída. Por

esse motivo, encontra-se disponível como formulação para implante

subcutâneo de liberação lenta. Também é eficaz para a redução do consumo

de álcool em alcoólatras (ver Capítulo 50); o motivo para isso é que parte

do efeito do álcool é devido à liberação de peptídios opioides endógenos. O

nalmefeno, outro antagonista de opioides não seletivo, também é usado

para tratar dependentes de álcool. A naltrexona pode também apresentar

efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no tratamento de coceira

crônica (prurido) que ocorre no caso de doença hepática crônica.

Novamente, pode indicar o envolvimento de peptídios opioides endógenos

na fisiopatologia dessas condições de prurido.

O brometo de metilnaltrexona, o alvimopan e o naloxegol são

antagonistas dos receptores que não atravessam a barreira hematencefálica.

Podem ser utilizados em combinação com agonistas de opioides para

bloquear efeitos adversos, mais acentuadamente na redução da motilidade

intestinal, náuseas e êmese.

Agonistas específicos dos receptores , δ e estão disponíveis para uso

experimental (ver Tabela 43.3), porém não são utilizados clinicamente.