Rang e Dale: Farmacologia
Metabolismo e inativação da bradicinina
peso molecular quanto sobre o de baixo peso molecular, e produzem
principalmente a calidina, um peptídio com ações semelhantes às da
bradicinina.
METABOLISMO E INATIVAÇÃO DA BRADICININA
As enzimas específicas que inativam a bradicinina e cininas relacionadas
são denominadas cininases (ver Figura 19.2). Uma delas, a cininase II, é
uma peptidil-dipeptidase que inativa as cininas por meio da remoção dos
dois aminoácidos C-terminais. Essa enzima, que está ligada à superfície
luminal das células endoteliais, é idêntica à enzima conversora da
angiotensina (ECA; ver Capítulo 23), que cliva os dois resíduos C-
terminais do peptídio inativo angiotensina I, convertendo-a no peptídio
vasoconstritor ativo angiotensina II. Dessa forma, a cininase II inativa um
composto vasodilatador e ativa um vasoconstritor. O aumento da
capacidade de ação da bradicinina promovido pelos inibidores da ECA
pode contribuir para alguns dos efeitos colaterais desses fármacos (p. ex.,
tosse). As cininas também são metabolizadas por várias peptidases menos
específicas, incluindo uma carboxipeptidase sérica que remove a arginina
C-terminal, originando a des-Arg9-bradicinina, um agonista específico de
uma das duas classes principais de receptores de bradicinina.
RECEPTORES DE BRADICININA
Existem dois tipos de receptores de bradicinina, denominados B1 e B2. Ambos são receptores acoplados à proteína G e medeiam efeitos muito
semelhantes. Os receptores B 1 são normalmente expressos em níveis muito baixos, mas, em tecidos inflamados ou lesados, são fortemente induzidos
pela ação de citocinas, como a IL-1. Os receptores B1 respondem à des-Arg9-bradicinina, mas não à própria bradicinina. São conhecidos vários
antagonistas seletivos peptídicos e não peptídicos. É provável que os
receptores B 1 desempenhem papel importante na inflamação e na
hiperalgesia (ver Capítulo 43); podem-se criar antagonistas para ser
utilizados na tosse e em doenças neurológicas (Rodi et al., 2005).
Os receptores B 2 estão constitutivamente presentes em muitas células normais e são ativados pela bradicinina e pela calidina, mas não pela des-
Arg9-bradicinina. Foram desenvolvidos antagonistas peptídicos e não
peptídicos, e o mais conhecido é um análogo da bradicinina, o icatibanto,
usado no tratamento de crises agudas em pacientes com angioedema
hereditário (uma doença incomum causada por deficiência do inibidor da
C1-esterase, que normalmente reprime a ativação do complemento).
Figura 19.2 Estrutura da bradicinina e de alguns antagonistas. Os locais de clivagem proteolítica do cininogênio de alto peso molecular pela calicreína envolvidos na formação de bradicinina são mostrados na metade superior da figura; os locais de clivagem associados à inativação da bradicinina são mostrados na metade inferior. O antagonista do receptor B , icatibanto (Hoe 140), apresenta pA de 9, e o antagonista competitivo do 2 2 receptor B , des-Arg Hoe 140, tem pA de 8. Os compostos Hoe contêm aminoácidos não 1 2
naturais: Thi, δ-Tic e Oic, que são análogos da fenilalanina e da prolina.