Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos terapêuticos
Figura 27.2 Diagrama esquemático comparando os pontos de ligação de COX-1 e
COX-2. O desenho mostra as diferenças nos pontos de ligação dos AINE nas duas isoformas. Observe que o ponto de ligação da COX-2 caracteriza-se por um “bolso lateral” que pode acomodar grupos relativamente volumosos, tais como o grupamento sulfonamida do celocoxibe, o que impediria seu acesso ao local COX-1. Outros AINE, como o flurbiprofeno (mostrado aqui), podem entrar no local ativo de qualquer das duas enzimas. (Segundo Luong et al., 1996.)
EFEITOS TERAPÊUTICOS
Efeitos anti-inflamatórios
Como descrito nos Capítulos 18 e 19, muitos mediadores coordenam as
reações inflamatórias e alérgicas. Os AINE reduzem aqueles componentes em que as prostaglandinas, principalmente as derivadas de COX-2,
desempenham um papel significativo. Entre esses componentes estão não
só a vasodilatação característica (pela redução da síntese de prostaglandinas
vasodilatadoras), mas também o edema da inflamação, pois a vasodilatação
facilita e potencializa a ação dos mediadores que aumentam a
permeabilidade das vênulas pós-capilares, como a histamina (ver Capítulo
18).
▼ Apesar de eliminarem os sinais e sintomas da inflamação, os AINE
apresentam pouca ou nenhuma atividade sobre a doença crônica de base
propriamente dita. Como uma classe, eles geralmente não apresentam
efeito direto sobre outros aspectos da inflamação, como liberação de
citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas
lisossômicas e produção de radicais tóxicos de oxigênio, todos
contribuindo para o dano tecidual de condições inflamatórias crônicas
como artrite reumatoide, vasculite e nefrite.
Outras ações além da inibição da COX podem contribuir para os efeitos
anti-inflamatórios de alguns AINE. Os radicais de oxigênio reativos
produzidos por neutrófilos e macrófagos estão implicados em danos aos
tecidos em algumas condições, e alguns AINE (p. ex., sulindaco) têm
efeitos de eliminação de radicais de oxigênio, bem como atividade inibidora
de COX; portanto, podem diminuir os danos nos tecidos. O ácido
acetilsalicílico também inibe a expressão do fator de transcrição NFκB (ver
Capítulo 3), que tem papel fundamental na transcrição dos genes dos
mediadores inflamatórios.
Efeitos antipiréticos
Os neurônios no hipotálamo controlam o equilíbrio entre a produção e a
perda de calor, regulando, assim, a temperatura corporal normal. A febre ocorre quando há um desequilíbrio deste “termostato” hipotalâmico que
aumenta a temperatura corporal. Os AINE reajustam o termostato. Uma vez
que haja retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos reguladores da
temperatura (dilatação de vasos superficiais, sudorese etc.) entram em ação
para reduzir a temperatura. A temperatura corporal normal no homem sadio
não é afetada pelos AINE.2
▼ Os AINE exercem sua ação antipirética fundamentalmente por meio
da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante a
infecção, endotoxinas bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos
macrófagos (ver Capítulo 18). No hipotálamo, essa citocina estimula a
geração de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da
temperatura. A COX-2 pode ter participação no processo, porque a IL-1
induz essa enzima no endotélio vascular no hipotálamo. Há evidências
de que as prostaglandinas não sejam os únicos mediadores de febre e,
por isso, os AINE podem ter um efeito antipirético adicional por
mecanismos ainda desconhecidos.
Efeitos analgésicos
Os AINE são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela
originada de inflamação ou lesão tecidual. Foram identificados dois locais
de ação.
Na periferia, os AINE reduzem a produção de prostaglandinas que
sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação como a
bradicinina (ver Capítulos 19 e 43), e são, portanto, eficazes no tratamento
de artrite, bursite, dores de origem muscular e vascular, odontalgia,
dismenorreia, a dor do pós-parto e a dor por metástases ósseas. Todas as
afecções estão associadas a aumento da síntese local de prostaglandinas
como resultado de indução da COX-2. Isoladamente ou em combinação com opioides, diminuem a dor do pós-operatório e, em alguns casos, podem
reduzir a necessidade de opioides em até um terço. Sua capacidade de
aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do efeito vasodilatador
das prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral.
Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação central, na
medula espinal e possivelmente em outro local no SNC, menos bem
caracterizada. As lesões inflamatórias periféricas aumentam a expressão da
COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, facilitando a
transmissão das fibras de dor aferentes para os interneurônios no corno
posterior (ver Capítulo 43).
Efeitos adversos
De maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis é alta,
provavelmente pelo fato de os AINE serem usados extensamente, por
períodos prolongados, e frequentemente na população idosa, mais
vulnerável. Quando são usados em doenças articulares (que em geral
necessitam de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e prolongado),
há alta incidência de efeitos colaterais – sobretudo no trato GI, mas também
em fígado, rim, baço, sangue e medula óssea.
Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica,
agregação plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho
de parto, todos os AINE compartilham um perfil semelhante de efeitos
colaterais nesses processos, dependentes de seus mecanismos de ação.
Contudo, pode haver outros efeitos indesejáveis adicionais, próprios de
membros individuais do grupo. Os fármacos seletivos para COX-2
apresentam menor (porém não desprezível) toxicidade GI.
■ Distúrbios gastrintestinais Os eventos GI adversos são os efeitos indesejáveis mais comuns dos AINE.
Acredita-se que resultem principalmente da inibição da COX-1 gástrica,
que sintetiza as prostaglandinas que normalmente inibem a secreção de
ácido e protegem a mucosa (ver Capítulo 31, Figura 31.2).
A lesão na mucosa gástrica provoca leves sintomas de desconforto
gástrico (“dispepsia”) e náuseas, o que em alguns casos progride para a
manifestação de hemorragia e ulceração gástrica. Estima-se que 34 a 46%
dos usuários de AINE vão sofrer alguma lesão GI que, embora possa ser
assintomática, pode associar-se a risco de hemorragia grave e/ou
perfuração. Relata-se que esses efeitos GI graves resultam na hospitalização
de mais de 100.000 pacientes por ano nos EUA, sendo que cerca de 15%
desses pacientes morrem dessa doença iatrogênica (Fries, 1998). Observa-
se lesão tanto quando os fármacos são administrados por via oral quanto
sistêmica. No entanto, em alguns casos (sendo o ácido acetilsalicílico um
bom exemplo), a irritação local da mucosa gástrica causada diretamente
pelo próprio fármaco pode provocar a lesão. A administração oral de
análogos de prostaglandina de “reposição”, como o misoprostol (ver
Capítulo 31), diminui a agressão gástrica produzida por esses agentes, e, em
certas ocasiões, ambos são coprescritos ou combinados em um único
comprimido.
Com base em numerosas evidências experimentais, era previsto que os
agentes seletivos para COX-2 proporcionassem bom nível de efeitos anti-
inflamatórios e analgésicos, com menos dano gástrico. Dois grandes
estudos prospectivos compararam os efeitos GI adversos de dois inibidores
altamente seletivos da COX-2 (o celecoxibe e o rofecoxibe) com aqueles
causados por AINE-padrão em pacientes com artrite. Os coxibes mostraram
algum benefício, embora os resultados não tenham sido tão claros quanto o
esperado. No seguimento da terapia, a situação é complexa porque o grau de inibição das duas isoformas COX depende não apenas da atividade
intrínseca do fármaco e da cinética inibitória, mas também da
farmacocinética. Warner e Mitchell (2008) sugeriram que a melhor medida
de “seletividade” dos AINE consiste no grau em que estes inibem a COX-1
na concentração em que inibem a COX-2 em 80%. No seguimento do
tratamento com AINE, pode ocorrer também lesão do intestino delgado.
Não é claro se um mecanismo dependente da COX está envolvido.
■ Reações cutâneas
Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos
AINE, particularmente com o ácido mefenâmico (10 a 15% de frequência)
e o sulindaco (5 a 10% de frequência). Os efeitos vão desde reações
eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves e
potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (um rash
bolhoso que se estende para o intestino, ver Capítulo 58), e sua forma mais
grave, a necrólise epidérmica tóxica3 (felizmente muito rara). O mecanismo
é incerto.
■ Efeitos adversos renais
Doses terapêuticas de AINE em indivíduos saudáveis praticamente não
interferem na função renal, mas, em pacientes suscetíveis, causam
insuficiência renal aguda, que é reversível por suspensão da terapia (ver
Capítulo 58, Tabela 58.1). Isso ocorre devido à inibição da biossíntese dos
prostanoides (PGE2 e PGI2; prostaciclina) envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória
mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da norepinefrina ou da
angiotensina II (ver Capítulo 30). O risco é maior em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou
renais ou com redução do volume de sangue circulante.
O consumo crônico de AINE, especialmente seu uso abusivo,4 pode
causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose
papilar renal (ver Capítulo 30). A fenacetina (já retirada do mercado) foi o
principal vilão; o paracetamol, um de seus principais metabólitos, é muito
menos tóxico. O uso regular de doses prescritas de AINE é menos
prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolongado de
analgésicos de venda livre no contexto social.
■ Efeitos adversos cardiovasculares
Embora o ácido acetilsalicílico seja amplamente utilizado na clínica pelos
seus efeitos antiplaquetários de longa duração (ver adiante), outros AINE
geralmente não apresentam essa propriedade e contrapõem-se aos efeitos de
alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando, portanto, a pressão arterial
em pacientes que não estejam sob medicação anti-hipertensiva e levando a
eventos cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico
(AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM). O efeito hipertensivo depende
da dose e do tempo e raramente ocorre com uma administração a curto
prazo (i. e., dias). Atualmente, sabe-se que (com exceção do ácido
acetilsalicílico em baixa dose) esses efeitos são comuns à maioria dos
AINE, em especial após utilização prolongada. Os pacientes com risco
cardiovascular preexistente encontram-se particularmente em risco. Alguns
fármacos (p. ex., o naproxeno) parecem ser mais bem tolerados no que diz
respeito a esses efeitos adversos do que outros (Ray et al., 2009).
▼ De forma surpreendente, dado que alguns desses fármacos já estão
sendo utilizados há cerca de meio século ou mais, isso apenas foi
reconhecido como um problema grave durante os ensaios com o
rofecoxibe, um inibidor da COX-2, em 2000, após o qual a permanente
preocupação com o risco cardiovascular levou à adição de um “aviso no
rótulo” em 2002. Os resultados de um ensaio posterior a longo prazo,
desenhado para avaliar a atividade anticancerígena do rofecoxibe,
confirmaram um aumento significativo do risco de eventos
cardiovasculares após 18 meses de tratamento com o fármaco. Como
resultado, a fármaco foi retirado do mercado em 2004.
Os motivos para esses efeitos adversos cardiovasculares foram objeto de
grande debate e controvérsia. Uma ideia atrativa era a de que a inibição
da produção da prostaciclina (um potente vasodilatador) pela COX-2 no
tecido vascular poderia levar a um efeito hipertensivo final (Grosser et
al., 2006). Essa ideia ganhou atenção quando se demonstrou que os
coxibes diminuíam a eliminação urinária dos metabólitos da
prostaciclina, sugerindo que a COX-2 era a isoforma dominante
responsável pela produção de prostaciclinas na vasculatura. Outros
argumentavam que a COX-1 era a isoforma principal no tecido vascular
e que os metabólitos da prostaciclina encontrados na urina refletiam,
predominantemente, a síntese intrarrenal e não a produção vascular
global (Kirby et al., 2015). As prostaglandinas são importantes na
regulação da liberação da renina pelas células na região da mácula
densa e, logo, para a pressão arterial. Desse modo, a inibição da COX-2
no local poderá ser o mecanismo responsável. Uma explicação
alternativa recente é a de que a COX-2 renal controla o sistema
metilarginina, suprimindo a liberação da dimetil-arginina assimétrica
(ADMA; do inglês, asymmetrical dimethyl arginate) pela enzima
constitutiva óxido nítrico sintase (NOS; do inglês, nitric oxide synthase)
(Kirby et al., 2016; ver Capítulo 21). O problema ainda não foi