Alguns AINE e coxibes importantes

resolvido para a satisfação de todos, prosseguindo um debate aceso (e,

por vezes, muito aquecido).

 

■ Outros efeitos adversos

Aproximadamente 5% dos pacientes expostos a AINE apresentam asma

sensível ao ácido acetilsalicílico. Não se conhece o mecanismo exato, mas a

inibição de COX está relacionada (ver Capítulo 29), e infecções virais

preexistentes podem predispor a isso. O ácido acetilsalicílico é o pior

agressor, mas há reação cruzada com os outros membros da classe, a não ser

no caso dos inibidores seletivos de COX-2 (ver Capítulo 29). Outros efeitos

adversos muito menos comuns dos AINE incluem efeitos no SNC,

distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas, sendo estas últimas mais

prováveis se já houver comprometimento renal.5 A superdosagem de

paracetamol causa insuficiência hepática. Todos os AINE (exceto os

inibidores da COX-2, incluindo paracetamol em doses terapêuticas)

impedem a agregação plaquetária em certa medida, podendo, portanto,

prolongar o sangramento. Mais uma vez o ácido acetilsalicílico é o

principal problema.

 

ALGUNS AINE E COXIBES IMPORTANTES

A Tabela 27.1 apresenta uma lista dos AINE de uso comum. O emprego

clínico dos AINE está resumido no boxe clínico. Agora veremos alguns dos

fármacos mais significantes de maneira mais detalhada.

 

Ácido acetilsalicílico

O ácido acetilsalicílico foi um dos primeiros fármacos sintetizados e ainda é

um dos mais consumidos em todo o mundo.6 Trata-se também de um

componente comum em muitas preparações de venda livre (embora cada vez menos). O fármaco em si é relativamente insolúvel, mas os seus sais de

sódio e cálcio dissolvem-se de forma rápida em soluções aquosas.

O ácido acetilsalicílico, inicialmente considerado um “burro de carga”

anti-inflamatório, é pouco utilizado atualmente com esse propósito, tendo

sido suplantado por outros AINE mais bem tolerados. Atualmente, além do

seu uso disseminado como um medicamento de venda livre, seu uso clínico

é sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada sua capacidade de

causar prolongada supressão da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua

agregação (ver Capítulo 25).

Efeitos adversos gerais dos inibidores das ciclo-oxigenases (COX)

 

Os efeitos adversos – muitos dos quais derivam da inibição da isoforma constitutiva, “de

manutenção” da COX-1 – são comuns, particularmente em idosos, e incluem os seguintes:

• Dispepsia, náuseas, vômitos e outros efeitos GI. Usuários crônicos podem sofrer lesões

gástricas e intestinais, com risco de hemorragia, ulceração e perfuração, que levam à

morte. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa gástrica

• Efeitos cardiovasculares adversos. Podem ocorrer com muitos AINE e coxibes, assim como

estar relacionados com a inibição da COX-2 no rim ou em outro lugar, levando à

hipertensão

• Reações cutâneas. Mecanismo desconhecido

• Insu ciência renal reversível. Observada principalmente em indivíduos com

comprometimento da função renal por inibição da vasodilatação compensatória mediada

pela prostaglandina I 2/E2

• Broncospasmo. Observado em asmáticos “sensíveis ao ácido acetilsalicílico”. Não ocorre

com os coxibes

• “Nefropatia associada a analgésicos”. Pode ocorrer após uso contínuo de doses altas de

AINE por longo tempo e costuma ser irreversível.

• Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea. Relativamente incomuns.

Usos clínicos dos anti-in amatórios não esteroides (AINE)

 

Os AINE são amplamente utilizados, porém causam graves efeitos adversos importantes (em

especial GI, renais, pulmonares e vasculares relacionados com suas principais ações

farmacológicas, assim como efeitos idiossincráticos). De especial risco são os pacientes idosos e

aqueles com distúrbios preexistentes. Os principais usos são:

• Antitrombótico: por exemplo, ácido acetilsalicílico (ver Capítulo 25) para pacientes com

alto risco de trombose arterial (p. ex., após IAM). Outros AINE, que causam inibição menos

profunda da síntese de tromboxano plaquetário do que o ácido acetilsalicílico,

aumentam o risco de trombose e, se possível, devem ser evitados em indivíduos de alto

risco

• Analgesia (p. ex., cefaleia, dismenorreia, lombalgia, metástases ósseas, dor pós-

operatória):

– Uso a curto prazo: ácido acetilsalicílico, paracetamol ou ibuprofeno

– Dor crônica: fármacos mais potentes e com duração de ação mais prolongada (p. ex.,

naproxeno, piroxicam), geralmente combinados com um opioide de baixa

potência (p. ex., codeína, ver Capítulo 43)

– Para reduzir a necessidade de narcoanalgésicos (o AINE cetorolaco é por vezes

administrado no pós-operatório para este m)

• Anti-in amatório: por exemplo, ibuprofeno, naproxeno para alívio sintomático na

artrite reumatoide, gota e distúrbios de partes moles

• Antipirético: paracetamol.

 

▼ Enquanto a inibição da função plaquetária é uma característica da

maioria dos AINE, o efeito do ácido acetilsalicílico é mais duradouro.

Isso ocorre porque o ácido acetilsalicílico acetila de forma irreversível

as enzimas COX, e enquanto essas proteínas podem ser substituídas em

quase todas as células, as plaquetas, como não têm núcleo (e logo, sem

a maquinaria celular para fazer novas proteínas), não são capazes de

fazê-lo, permanecendo inativadas pelo seu tempo de vida (cerca de 10

dias). À medida que uma fração de plaquetas é substituída dia a dia na

medula óssea, sua inibição gradualmente diminui. Todavia, é necessária

apenas uma pequena dose diária de ácido acetilsalicílico (p. ex., 75

mg/dia) para suprimir a função plaquetária para níveis benéficos em

paciente com risco de IAM e outros problemas cardiovasculares (ver

Capítulo 25). A visão de que até mesmo os pacientes sem risco se

beneficiariam com a utilização profilática do fármaco (prevenção

primária) foi desafiada por uma metanálise (Baigent et al., 2009),

sugerindo que o risco de sangramento GI na população geral supera a

ação protetora. Em casos em que existe uma história prévia de episódios

cardiovasculares, o uso de ácido acetilsalicílico profilático (prevenção

secundária) parece indiscutível.

O uso de ácido acetilsalicílico também foi avaliado para outras

indicações, sendo:

• Câncer – especialmente câncer do cólon e retal: o ácido acetilsalicílico (e alguns inibidores da

COX-2) pode reduzir a incidência de vários tipos de câncer, embora seja necessário sempre alertar sobre o risco GI (Patrignani e Patrono, 2016)

• Doença de Alzheimer (ver Capítulo 41): evidência epidemiológica sugere que doses de ácido

acetilsalicílico, cuidadosamente selecionadas, podem ser benéficas, pelo menos em alguns grupos (Chang et al., 2016), embora outros estudos tenham sido menos encorajadores (Waldstein et al., 2010)

• Diarreia induzida por radiação.

 

■ Aspectos farmacocinéticos

Como ácido fraco, o ácido acetilsalicílico não está dissociado (i. e., não

ionizado) no ambiente ácido do estômago, facilitando, assim, sua passagem pela mucosa. Contudo, a maior parte da absorção ocorre no íleo, em razão

da extensa área de superfície das microvilosidades.

▼ O ácido acetilsalicílico é rapidamente hidrolisado (em 30 min) por

esterases no plasma e nos tecidos, em particular no fígado, produzindo

salicilato. Este composto tem ações anti-inflamatórias próprias (na

verdade, foi o anti-inflamatório original do qual o ácido acetilsalicílico

foi derivado); o mecanismo não está elucidado de forma clara, porém

pode depender da inibição do sistema NFooooooooooooB (ver Capítulo

3) e, apenas secundariamente, da inibição da COX. O salicilato VO já

não é usado para tratamento da inflamação, embora seja componente de

algumas preparações tópicas. Cerca de 25% do salicilato é oxidado;

uma parte é conjugada originando glicuronídio ou sulfato antes da

eliminação, e cerca de 25% são eliminados inalterados, sendo que a

urina alcalina acelera a eliminação (ver Capítulo 9).

A meia-vida plasmática do ácido acetilsalicílico dependerá da dose, mas a

duração de ação não está diretamente relacionada à meia-vida plasmática,

em razão da natureza irreversível da reação de acetilação pela qual o

fármaco inibe a atividade da COX.

 

■ Efeitos adversos

Os salicilatos (p. ex., ácido acetilsalicílico, diflunisal e sulfassalazina)

podem produzir efeitos tóxicos locais e sistêmicos. Além dos efeitos

indesejáveis gerais dos AINE já descritos, há efeitos indesejáveis

específicos que ocorrem com o ácido acetilsalicílico e outros salicilatos. A

síndrome de Reye, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por

encefalopatia hepática após uma doença viral aguda, tem taxa de

mortalidade de 20 a 40%. A incidência da síndrome de Reye caiu de forma

dramática com a retirada do ácido acetilsalicílico para uso pediátrico. O salicilismo, que ocorre com a superdosagem de qualquer salicilato, é

caracterizado por tinido (zumbido estridente nos ouvidos), vertigem,

diminuição da audição e, algumas vezes, náuseas e vômitos.

 

Ácido acetilsalicílico

 

Ácido acetilsalicílico é o mais antigo AINE. Atua inativando irreversivelmente a COX-1 e a

COX-2.

• Além de suas ações anti-in amatórias, o ácido acetilsalicílico inibe fortemente a

agregação plaquetária, e seu principal uso clínico situa-se, atualmente, na terapia de

doença cardiovascular

• É administrado por via oral e absorvido rapidamente; 75% são metabolizados no fígado

• Com baixas doses, a eliminação de seu metabólito salicilato segue cinética de primeira

ordem (meia-vida de 4 h); com altas doses, a cinética é de saturação (meia-vida de mais

de 15 h).

 

Efeitos adversos:

• Com doses terapêuticas: sintomas GI, frequentemente, incluem algum sangramento

gástrico (geralmente discreto e assintomático)

• Com grandes doses: tonturas, surdez e tinido (“salicilismo”); pode ocorrer alcalose

respiratória compensada

• Com doses tóxicas (p. ex., por autointoxicação): pode ocorrer acidose respiratória não

compensada com acidose metabólica, particularmente em crianças

• O ácido acetilsalicílico está vinculado a uma encefalite pós-viral rara, porém grave

(síndrome de Reye) em crianças e não é utilizado para ns pediátricos

• Se administrado concomitantemente com varfarina, pode causar aumento

potencialmente perigoso do risco de hemorragia.

▼ A intoxicação aguda por salicilatos (uma emergência médica que

pode ocorrer principalmente com crianças e em tentativas de suicídio)

causa grandes distúrbios dos equilíbrios acidobásico e eletrolítico. Os

salicilatos desacoplam a fosforilação oxidativa (sobretudo na

musculatura esquelética), levando a hipertermia, aumento do consumo

de oxigênio e, logo, aumento da produção de dióxido de carbono. Tal

fato estimula a respiração, que também aumenta por uma ação direta

dos fármacos no centro respiratório. A hiperventilação resultante causa

alcalose respiratória, que é normalmente compensada por mecanismos

renais envolvendo aumento da eliminação de bicarbonato. Doses

maiores, de fato, causam depressão do centro respiratório, sendo

exalada menor quantidade de CO 2 e, portanto, aumentando o CO2 no

sangue. Como isso acontece sobre uma redução do bicarbonato

plasmático, ocorrerá acidose respiratória não compensada. O quadro

pode ser complicado por uma acidose metabólica, que resulta do

acúmulo de metabólitos dos ácidos pirúvico, láctico e acetoacético

(consequência indireta da fosforilação oxidativa desacoplada). Também

é provável que ocorra hiperpirexia provocada pelo aumento da taxa

metabólica, e a desidratação pode ocorrer após vômitos repetidos. No

SNC, a estimulação inicial com excitação é seguida, eventualmente, por

coma e depressão respiratória. Também pode ocorrer hemorragia,

sobretudo em decorrência de depressão da agregação plaquetária.

 

■ Interações medicamentosas

O ácido acetilsalicílico pode causar um aumento potencialmente perigoso

do efeito da varfarina, em parte devido ao deslocamento desta última dos

pontos de ligação das proteínas plasmáticas (ver Capítulo 11), aumentando

a sua concentração efetiva, e, em parte, porque seu efeito sobre plaquetas

interfere na homeostase (ver Capítulo 25). O ácido acetilsalicílico também

antagoniza o efeito de alguns agentes anti-hipertensivos e uricosúricos,

como a probenecida e a sulfimpirazona. Como o ácido acetilsalicílico em

baixas doses pode, por si só, reduzir a eliminação de uratos (ver Capítulo

30), ele não deve ser usado na gota.

 

Paracetamol

O paracetamol (denominado acetaminophen nos EUA) é um dos

analgésico-antipiréticos não narcóticos mais comumente usados e faz parte

de muitas preparações patenteadas de venda livre. Sob certo ponto de vista,

o fármaco constitui uma anomalia: enquanto é um excelente analgésico (ver

Capítulo 43) e antipirético, sua ação anti-inflamatória é leve e parece estar

restrita a alguns casos especiais (p. ex., a inflamação após extração dentária;

ver Skjelbred et al., 1984). Também está substancialmente livre dos efeitos

gástricos e plaquetários colaterais dos outros AINE. Por estes motivos, o

paracetamol por vezes nem é classificado como um AINE.

▼ As atividades antipiréticas e analgésicas podem ser atribuídas à

inibição da síntese de prostaglandinas no SNC. Demonstrou-se que o

paracetamol inibe a biossíntese de prostaglandinas em alguns ambientes

experimentais (p. ex., no SNC durante a febre), mas não em outros (ver

também Capítulo 43). Várias soluções para esse quebra-cabeça foram

sugeridas, incluindo a possibilidade de existir uma isoforma COX mais

sensível ao paracetamol no SNC. Uma explicação alternativa é que este

atua como agente redutor, inibindo as enzimas COX. A inibição seria

mais eficaz no meio oxidante particular do SNC (Ouellet e Percival,

2001).

 

■ Aspectos farmacocinéticos O paracetamol é bem absorvido quando administrado por via oral, sendo

alcançadas as concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60 min. A meia-

vida plasmática das doses terapêuticas é de 2 a 4 h, mas com doses tóxicas

pode estender-se de 4 a 8 h. O paracetamol é inativado no fígado, sendo

conjugado originando glicuronídio ou sulfato.

 

■ Efeitos adversos

Com doses terapêuticas, os efeitos colaterais são poucos e incomuns,

embora algumas vezes ocorram reações alérgicas na pele. É possível que a

ingestão regular de grandes doses por um longo período possa causar lesão

renal. No entanto, doses tóxicas (10 a 15 g) causam hepatotoxicidade

potencialmente fatal, e nefrotoxicidade. Isso ocorre quando as reações

normais de conjugação ficam saturadas e o fármaco é metabolizado por

oxidases de função mista. O metabólito tóxico resultante, N-acetil-p-

benzoquinona imina (NABQI), normalmente é inativado por conjugação

com glutationa, mas quando está depletado, o intermediário tóxico se

acumula no fígado e nos túbulos renais, causando necrose. O consumo

crônico de álcool, mas não agudo, pode exacerbar a toxicidade do

paracetamol ao induzir as enzimas hepáticas microssomais que produzem o

metabólito tóxico, mas a situação é complexa (Prescott, 2000).

▼ Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são

náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia

que ocorre 24 a 48 h mais tarde. Outros detalhes dos efeitos tóxicos são

fornecidos no Capítulo 58. Se o paciente for avaliado suficientemente

próximo do momento da ingestão, a lesão hepática poderá ser prevenida

por administração de agentes que aumentem a formação de glutationa

no fígado (acetilcisteína IV ou metionina VO). Decorridas mais de 12

h da ingestão de uma alta dose, os antídotos que, por si mesmos, podem

causar efeitos adversos (náuseas, reações alérgicas) têm menos

probabilidade de ser úteis. Lamentavelmente, a ingestão de grandes

quantidades de paracetamol é um método comum de suicídio.

 

Coxibes

Vários coxibes foram retirados do mercado após alegações de toxicidade

cardiovascular e outras, mas três medicamentos estão atualmente

disponíveis no Reino Unido para uso clínico e outros podem estar

disponíveis em outros locais. Os coxibes são geralmente sugeridos a

pacientes para os quais o tratamento com AINE convencionais traria uma

grande probabilidade de efeitos GI adversos graves. No entanto, estes

podem ainda ocorrer com coxibes, talvez porque a COX-2 esteja implicada

na cura de úlceras preexistentes, de modo que a sua inibição pode retardar a

recuperação de lesões mais antigas. Nesse caso, o risco cardiovascular deve

ser avaliado antes de iniciar tratamento de longa duração, bem como no

caso de tratamento com todos os AINE.

Paracetamol

 

Paracetamol é um fármaco de uso comum que está amplamente disponível sem prescrição

médica. Tem potente ação analgésica e antipirética, mas efeitos anti-in amatórios muito mais

discretos do que outros AINE. A sua ação inibidora da COX parece estar restrita à enzima do SNC.

• É administrado por via oral e metabolizado no fígado (meia-vida de 2 a 4 h)

• Doses tóxicas causam náuseas e vômitos e, decorridas 24 a 48 h, ocorre lesão hepática

potencialmente fatal por saturação das enzimas normais de conjugação, fazendo com que

o fármaco seja convertido por oxidases de função mista em N-acetil-p-benzoquinona

imina. Caso não seja inativado por conjugação com glutationa, este composto reage com

proteínas celulares, causando dano tecidual

• Caso sejam administrados precocemente, fármacos que aumentam a glutationa

(acetilcisteína intravenosa ou metionina oral) podem impedir a lesão hepática.

 

■ Celecoxibe e etoricoxibe

O celecoxibe e o etoricoxibe são usados para alívio sintomático no

tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide e algumas outras condições.

▼ Ambos são administrados por via oral e têm perfis farmacocinéticos

semelhantes, sendo bem absorvidos com concentrações plasmáticas

máximas obtidas em 1 a 3 h. São extensamente (mais de 99%)

metabolizados no fígado, e a ligação a proteínas plasmáticas é alta (mais

de 90%). Os efeitos adversos comuns podem incluir cefaleia, tontura,

rashes cutâneos e edema periférico causado por retenção hídrica. Em

virtude do papel potencial da COX-2 no fechamento de úlceras,

pacientes com doença preexistente devem evitar os fármacos.

 

■ Parecoxibe O parecoxibe é um profármaco do valdecoxibe. Este último foi retirado do

mercado, mas o parecoxibe foi liberado para o uso no tratamento a curto

prazo de dor pós-operatória. É empregado por via parenteral, intravenosa ou

intramuscular e é rapidamente quase todo convertido (> 95%) em

valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado.

▼ Os níveis sanguíneos máximos são atingidos em aproximadamente 30

a 60 min, dependendo da via de administração. A ligação a proteínas

plasmáticas é alta. O metabólito ativo, o valdecoxibe, é convertido no

fígado em vários metabólitos inativos e tem meia-vida no plasma de

cerca de 8 h. Reações cutâneas têm sido relatadas, algumas das quais

graves, com o valdecoxibe, e os pacientes devem ser monitorados com

cuidado. O fármaco também deve ser usado com cautela em pacientes

com comprometimento da função renal, tendo sido relatada

insuficiência renal ligada a este fármaco. Também pode ocorrer anemia

pós-operatória.

Figura 27.3 Diagrama esquemático das células e mediadores envolvidos na

patogênese da lesão articular reumatoide, indicando os locais de ação dos fármacos antirreumáticos. ARMD, antirreumático modificador da doença. Para detalhes sobre

agentes antirreceptores de TNF, IL-1 e IL-2, ver Capítulo 7 e Tabela 27.3.