Rang e Dale: Farmacologia
Liberação de mediadores químicos
Contração muscular
• 2+ A contração muscular ocorre em resposta ao aumento de [Ca]
• 2+ No músculo esquelético, a despolarização causa rápida liberação de Ca do retículo
sarcoplasmático (RS); no músculo cardíaco, o Ca2+ entra através de canais controlados por
voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a liberação adicional do RS; no músculo liso,
o sinal de Ca2+ 2+ se deve, em parte, à entrada do Ca e, em parte, à liberação do íon do RS
mediada pelo trifosfato de inositol (IP 3)
No músculo liso, a contração pode ocorrer sem potenciais de ação, por exemplo, quando
• um agonista nos receptores acoplados à proteína G leva à formação de IP 3
• A ativação do mecanismo contrátil do músculo liso envolve a fosforilação da cadeia leve da
miosina, mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros.
LIBERAÇÃO DE MEDIADORES QUÍMICOS
Boa parte da farmacologia se baseia na interferência com os mediadores
químicos do próprio organismo, especialmente os neurotransmissores,
hormônios e mediadores inflamatórios. Aqui discutiremos alguns dos
mecanismos comuns envolvidos na liberação de tais mediadores, e não será
surpresa descobrir que o Ca2+ desempenha um papel muito importante.
Fármacos e outros agentes que afetam os diversos mecanismos de controle
que regulam a [Ca2+] i também afetam a liberação de mediadores, sendo este fato responsável por muitos dos efeitos fisiológicos produzidos.
Os mediadores químicos que são liberados das células pertencem a dois
grupos principais (Figura 4.11):
• Mediadores que são pré-formados e armazenados em vesículas –
algumas vezes chamadas de grânulos de armazenamento –, das quais
são liberados por exocitose. Este grande grupo engloba todos os
neurotransmissores e neuromoduladores convencionais (ver Capítulos
13 e 38) e muitos hormônios. Também inclui proteínas secretadas, como
as citocinas e vários fatores de crescimento (ver Capítulo 19)
• Mediadores produzidos em função da demanda e que são liberados por
meio de difusão ou de transportadores presentes na membrana.6 Este
grupo inclui o óxido nítrico (ver Capítulo 21) e muitos mediadores
lipídicos (p. ex., prostanoides; ver Capítulo 18), e endocanabinoides
(ver Capítulo 20), os quais são liberados da célula pós-sináptica para
atuar de forma retrógrada nos terminais nervosos.
Figura 4.10 Mecanismos que controlam a contração e o relaxamento do músculo
liso. 1. Receptores acoplados à proteína G para os agonistas excitatórios, que regulam principalmente a formação de trifosfato de inositol e a função do canal de cálcio. 2. Canais de cálcio operados por voltagem. 3. Canais de cátions controlados por ligantes (o receptor P2X para o ATP é o principal exemplo). 4. Canais de potássio. 5. Receptores acoplados à proteína G para agentes inibitórios que regulam principalmente a formação de cAMP e a função dos canais de potássio e cálcio. 6. Receptor para o peptídio natriurético atrial (ANP; do inglês, atrial natriuretic peptide) ligado diretamente à guanilil ciclase (GC). 7. GC solúvel, ativada por óxido nítrico (NO). 8. Fosfodiesterase (PDE), a principal via de inativação de cAMP e GMPc. AC, adenilil ciclase; PKA, proteinoquinase A; PKG, proteinoquinase G; PLC, fosfolipase C.