Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismo de ação
Fracamente seletivo para a Potência moderada.
Diclofenaco AR, OA, G, ME, PO, C&E
COX-2 Vários sais
Ácido mefenâmico AR, OA, PO, D NT Atividade moderada
Fenamatos
Ácido tolfenâmico C&E NT –
Utilização
Altamente seletivo para a
Cetorolaco PO essencialmente
COX-1
oftálmica
Diversos Profármaco ativado no
Nabumetona AR, OA NT
fígado
Moderadamente seletivo Possivelmente menos
Etodolaco AR, OA
para a COX-2 efeitos GI
Componente de
Utilização Fracamente seletivo para a muitos medicamentos
Salicilatos Ácido acetilsalicílico
essencialmente CV COX-1 OTC. Impróprio para
crianças
As classes químicas desses AINE também são mostradas, porque por vezes são referidas dessa forma.
EA, espondilite anquilosante; CV, cardiovascular; D, dismenorreia; G, gota aguda; GI, gastrintestinal; C&E, cefaleia e enxaqueca;
ME, lesões musculoesqueléticas e dor; NT, não testado; OA, osteoartrite; OTC, over-the-counter (medicamentos não sujeitos a
prescrição); PO, dor pós-operatória; AR, artrite reumatoide.
(Dados de British National Formulary 2017 e os dados da seletividade para a COX foram testados por Warner e Mitchell, 2004 e
2008.)
MECANISMO DE AÇÃO
Em 1971, Vane et al. demonstraram que os AINE inibem a biossíntese de
prostaglandinas por meio da ação direta na enzima COX, e estabeleceram a
hipótese de que esta única ação explica a maioria das suas ações terapêuticas e dos efeitos colaterais. Desde então, isso foi confirmado por
numerosos estudos.
▼ As enzimas COX são bifuncionais, com duas atividades catalíticas
distintas. Uma etapa de dioxigenase é seguida por uma segunda reação,
peroxidase (ver Capítulo 18). A COX-1 e a COX-2 são enzimas
contendo heme que existem em forma de homodímeros anexados a
membranas intracelulares. Curiosamente, apenas um monômero está
catalitica-mente ativo de cada vez. A ligação dos AINE a um monômero
da COX consegue inibir a atividade catalítica de todo o complexo
dimérico. A COX-1 e a COX-2 são estruturalmente semelhantes; ambas
contêm um canal hidrofóbico no qual se ancoram o ácido araquidônico
ou outros substratos de ácidos graxos para que a reação de oxigenação
possa prosseguir.
A maioria dos AINE inibe apenas a reação de dupla oxigenação inicial.
São geralmente inibidores “competitivos reversíveis” rápidos de COX-
1, mas existem diferenças na cinética. A inibição de COX-2 é mais
dependente do tempo e costuma ser irreversível. Para bloquear as
enzimas, os AINE penetram no canal hidrofóbico, formando pontes de
hidrogênio com um resíduo de arginina na posição 120, impedindo,
desse modo, que os substratos (ácidos graxos) entrem no domínio
catalítico. No entanto, a alteração de um único aminoácido (isoleucina
por valina na posição 523) na estrutura da entrada desse canal na COX-
2 forma uma “protuberância” no canal que não é encontrada na COX-1.
Isso é importante para compreender por que alguns fármacos,
especialmente aqueles com grupos laterais grandes contendo enxofre,
são mais seletivos para a isoforma COX-2 (Figura 27.2). O ácido
acetilsalicílico, contudo, é uma anomalia. Ele entra no local ativo,
acetila uma serina na posição 530 e inativa a COX irreversivelmente.
Esta é a base dos efeitos prolongados do ácido acetilsalicílico sobre
plaquetas. Curiosamente, a COX inativada pelo ácido acetilsalicílico
pode ainda produzir alguns hidroxiácidos, mas não consegue produzir o
intermediário endoperoxidase necessário para a síntese de prostanoides.
Figura 27.1 Características estruturais significativas de alguns anti-inflamatórios
não esteroides (AINE) e coxibes. O ácido acetilsalicílico contém um grupamento acetil que é responsável pela inativação da enzima ciclo-oxigenase (COX). O ácido salicílico é o produto final quando o ácido acetilsalicílico é desacetilado, mas estranhamente apresenta atividade anti-inflamatória própria. O paracetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura simples. Os AINE mais “clássicos” são ácidos carboxílicos. Entretanto, os coxibes (o exemplo aqui mostrado é o celecoxibe) geralmente contêm grupamentos sulfonamida ou sulfona. Pensa-se que estes são importantes na determinação da seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbico da