Rang e Dale: Farmacologia
Agentes antifúngicos sintéticos
invasiva; mais uma vez, a administração é por via intravenosa. Os
principais efeitos adversos de ambos os fármacos incluem náuseas, êmese e
diarreia, além de exantema. A relativamente nova micafungina também é
principalmente utilizada no tratamento da candidíase invasiva. Partilha
muitos dos efeitos adversos do grupo, mas também pode causar
hepatotoxicidade grave.
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS
Azóis
Os azóis são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo
espectro de atividade antifúngica. Clotrimazol, econazol, fenticonazol,
cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol (não no Reino Unido)
baseiam-se no núcleo imidazol, e itraconazol, posaconazol, voriconazol e
fluconazol são derivados triazóis.
Os azóis inibem a enzima fúngica 3A do citocromo P450, lanosina 14α-
desmetilase, que é responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol,
o principal esterol na membrana celular fúngica. A depleção resultante de
ergosterol altera a fluidez da membrana, e isso interfere na ação das
enzimas associadas à membrana. O efeito final é a inibição da replicação.
Os azóis também inibem a transformação das células de levedura de
cândida em hifas – a forma invasiva e patogênica do parasito. A depleção
do ergosterol da membrana reduz os locais de ligação da anfotericina.
■ Cetoconazol
O cetoconazol foi o primeiro azol que pôde ser administrado oralmente para
tratar as infecções fúngicas sistêmicas. É eficaz sobre vários tipos diferentes
de microrganismos (ver Tabela 54.1). No entanto, é tóxico, e a recidiva é comum depois do tratamento aparentemente bem-sucedido. É bem
absorvido pelo trato GI e amplamente distribuído através dos tecidos e dos
líquidos teciduais, mas não atinge concentrações terapêuticas no sistema
nervoso central (SNC), exceto no caso de serem administradas doses
elevadas. É metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina. Sua
meia-vida no plasma é de 8 horas.
Efeitos adversos
O maior risco do cetoconazol é a toxicidade hepática, que, embora rara,
pode mostrar-se fatal. A função hepática é monitorada antes e depois do
tratamento. Outros efeitos adversos são as alterações GI e o prurido. Foi
relatada a inibição da síntese de esteroides adrenocorticais e de testosterona
com doses elevadas, a última resultando em ginecomastia em alguns
pacientes. Pode haver interações adversas com outros fármacos. A
ciclosporina e o astemizol competem com o cetoconazol para a função
mista das enzimas oxidases do citocromo P450, causando aumento das
concentrações plasmáticas de cetoconazol e frequentemente dos próprios
fármacos com que interage. Os antagonistas dos receptores H2 de histamina e os antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e a rifampicina reduz
a concentração plasmática por indução de enzimas metabolizantes.
■ Fluconazol
O fluconazol é bem absorvido e pode ser administrado por via oral ou
intravenosa. Alcança concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano e
nos líquidos oculares, sendo usado para tratar a maioria dos tipos de
meningite fúngica. As concentrações fungicidas também são alcançadas no
tecido vaginal, na saliva, na pele e nas unhas. Tem meia-vida de
aproximadamente 25 horas e é eliminado sem alterações, principalmente na
urina.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos, que, em geral, são brandos, incluem náuseas, cefaleia e
dor abdominal. Todavia, lesões esfoliativas da pele (incluindo
ocasionalmente a síndrome de Stevens-Johnson)3 foram observadas em
alguns indivíduos – inicialmente, nos pacientes com AIDS que foram
tratados com múltiplos fármacos. Relatou-se hepatite, embora isso seja raro,
e o fluconazol, nas doses comumente usadas, não inibe a esteroidogênese e
o metabolismo hepático do fármaco na mesma extensão que ocorre com o
cetoconazol.
■ Itraconazol
O itraconazol é ativo contra uma série de dermatófitos. Pode ser
administrado por via oral, porém, depois da absorção (que é variável), sofre
extensa metabolização hepática. É altamente lipossolúvel (e insolúvel na
água), e há uma formulação na qual o fármaco é retido dentro de bolsas de
betaciclodextrina. Nessa forma, o itraconazol pode ser administrado de
forma intravenosa, superando, assim, o problema da absorção variável pelo
trato GI. Administrado oralmente, sua meia-vida é de cerca de 36 horas, e é
eliminado na urina. Não penetra no líquido cefalorraquidiano.
Efeitos adversos
Os efeitos mais graves são hepatoxicidade e síndrome de Stevens-Johnson.
Podem ocorrer alterações GI, cefaleia e reações alérgicas da pele. Não foi
relatada inibição da esteroidogênese. As interações de fármacos ocorrem
como resultado da inibição das enzimas do citocromo P450 (similares ao
cetoconazol).
■ Miconazol O miconazol é, em geral, utilizado de forma tópica (frequentemente como
gel) no caso de infecções orais e outras infecções do trato GI, ou em
infecções fúngicas da pele ou das mucosas. Se ocorrer absorção sistêmica
significativa, as interações farmacológicas podem ser um problema.
■ Outros azóis
Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol são usados apenas em
aplicação tópica. O clotrimazol interfere no transporte de aminoácidos para
o interior do fungo por ação na membrana celular. É ativo contra uma
ampla gama de fungos, incluindo a cândida. Algumas vezes, esses fármacos
são combinados com glicocorticoides anti-inflamatórios (ver Capítulo 27).
O posacanazol e o voriconazol são usados principalmente no tratamento de
infecções invasivas que ameacem a vida dos indivíduos, como a
aspergilose.
Outros fármacos antifúngicos
A flucitosina é um agente antifúngico sintético ativo por via oral que se
mostra efetivo contra uma gama limitada (principalmente leveduras) de
infecções fúngicas sistêmicas. Em células fúngicas, mas não humanas, é
convertido ao antimetabólito 5-fluoruracila, que inibe a timidilato sintetase
e, como tal, a síntese de DNA (ver Capítulos 6 e 57). Se administrada de
maneira isolada, comumente a resistência ao fármaco ocorre durante o
tratamento, de modo que é, em geral, combinada com a anfotericina no caso
de infecções sistêmicas graves, como a candidíase e a meningite
criptocócica.
Embora também possa ser usada por via oral, a flucitosina costuma ser
administrada por infusão intravenosa (porque tais pacientes estão
frequentemente muito doentes para tomar os medicamentos por via oral). É amplamente distribuída por todos os líquidos corporais, incluindo o líquido
cefalorraquidiano. Cerca de 90% são eliminados sem alteração pelos rins, e
a meia-vida plasmática é de 3 a 5 horas. A dosagem deve ser reduzida se a
função renal estiver comprometida.
Os efeitos adversos incluem distúrbios GI, anemia, neutropenia,
trombocitopenia e alopecia (possivelmente devido à formação de
fluoruracila [ver Capítulo 57] pela ação das bactérias intestinais sobre a
flucitosina), mas estes, em geral, são controláveis. Relata-se que a uracila
diminui os efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem prejudicar a ação
antimicótica. Foi relatada hepatite, porém isso é raro.
A terbinafina é um composto fungicida queratinofílico, altamente
lipofílico, ativo em uma ampla gama de patógenos da pele. É
particularmente útil nas infecções das unhas. Atua inibindo, de modo
seletivo, a enzima esqualenoepoxidase, que está envolvida na síntese do
ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fúngica. O acúmulo de
esqualeno na célula é tóxico para o microrganismo.
Quando usada para tratar infecções fúngicas ou tinhas das unhas, é
administrada oralmente, sendo rapidamente absorvida e captada pela pele,
pelas unhas e pelo tecido adiposo. Administrada topicamente, penetra na
pele e nas membranas mucosas. É metabolizada no fígado pelo sistema
citocromo P450 e os metabólitos são eliminados na urina.
Os efeitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos indivíduos e, em
geral, são brandos e autolimitados. Incluem alterações GI, erupções
cutâneas, prurido, cefaleia e tonturas. Foram relatadas dores articulares e
musculares e, mais raramente, hepatite.
A naftifina (não no Reino Unido) tem ação similar à da terbinafina.
Entre outros fármacos desenvolvidos, um derivado da morfolina, a amorolfina, que interfere na síntese de esterol fúngico, está disponível