Rang e Dale: Farmacologia
Ferro
frequente de anemia em partes da África e Ásia; ver Capítulo 56). Às vezes,
o tratamento consiste em interromper o uso da medicação agressora, como,
por exemplo, um fármaco anti-inflamatório não esteroide que esteja
causando hemorragia do trato gastrintestinal (ver Capítulo 27).
FERRO
O ferro é um metal de transição com duas propriedades importantes
relevantes para o seu papel biológico, a capacidade de existir em diversos
estados de oxidação e de formar complexos de coordenação estáveis.
O organismo de um homem de 70 kg contém aproximadamente 4 g de
ferro, 65% dos quais circulam no sangue em forma de hemoglobina. Cerca
de metade do restante encontra-se armazenada em fígado, baço e medula
óssea, principalmente como ferritina e hemossiderina. O ferro nessas
moléculas está disponível para síntese de hemoglobina. O restante, que não
está disponível para síntese de hemoglobina, é encontrado na mioglobina,
nos citocromos e em várias enzimas.
A distribuição e a renovação (turnover) do ferro no homem adulto
médio estão ilustradas na Tabela 26.1 e na Figura 26.1. Os valores
correspondentes para uma mulher são aproximadamente 45% inferiores.
Como a maior parte do ferro corporal faz parte – ou destina-se a ser parte –
da hemoglobina, o resultado clínico mais óbvio da deficiência de ferro é a
anemia, sendo que a única indicação para o tratamento com ferro é o
tratamento ou a profilaxia da anemia ferropriva.
Tabela 26.1 Distribuição de ferro corporal em homem sadio
de 70 kg.
Proteína Tecido Quantidade de ferro (mg)
Hemoglobina Eritrócitos 2.600
Mioglobina Músculo 400
Enzimas (citocromos, catalase, guanilato
Fígado e outros tecidos 25
ciclase etc.)
Transferrina Plasma e líquido extracelular 8
Fígado 410
Ferritina e hemossiderina Baço 48
Medula óssea 300
(Dados retirados de Jacobs, A., Worwood, M., 1982. Chapter 5. In: Hardisty, R.M., Weatherall, D.J. (Eds). Blood and Its Disorders.
Blackwell Scienti c, Oxford.)
Figura 26.1 Distribuição e renovação (turnover) do ferro corporal. As quantidades ao lado das setas indicam as quantidades normais transferidas a cada dia. A transferência de 6 mg de precursores de eritrócitos para fagócitos representa células “abortadas” que fracassaram em desenvolver-se para eritrócitos funcionais. Hb, hemoglobina; fmn, fagócitos mononucleares (principalmente em fígado, baço e medula óssea); ect., eritrócitos.
A hemoglobina é constituída de quatro subunidades de cadeias proteicas
(globinas), cada qual contendo um grupo heme. Este consiste em um anel
porfirínico tetrapirrólico que contém ferro no estado ferroso (Fe2+). Cada
grupo heme pode transportar uma molécula de oxigênio, que se liga
reversivelmente ao Fe2+ e a um resíduo de histidina da cadeia de globina.
Essa ligação reversível é a base do transporte de oxigênio.
Renovação e equilíbrio do ferro
As necessidades diárias normais de ferro são de aproximadamente 5 mg
para homens, 15 mg para crianças em fase de crescimento e mulheres em
idade fértil (que menstruam). Uma grávida precisa de uma quantidade de
ferro 2 a 10 vezes maior do que essa, em virtude da demanda fetal e do
aumento das necessidades maternas.1 A dieta média na Europa ocidental
fornece 15 a 20 mg/dia de ferro, basicamente por meio da carne vermelha.
O ferro na carne vermelha geralmente está presente na forma de heme, e
cerca de 20 a 40% do ferro do grupo heme estão disponíveis para absorção.
▼ O ser humano está adaptado para absorver ferro na forma de heme.
Acredita-se que uma das razões pelas quais o homem moderno enfrenta
dificuldades em manter o equilíbrio do ferro (estimam-se 500 milhões
de pessoas com deficiência de ferro no mundo) seja que a mudança da
caça para o cultivo de grãos há 10.000 anos fez com que a carne na
dieta fosse substituída por cereais, que possuem pouco ferro utilizável.
O ferro não hêmico na dieta se encontra principalmente no estado
férrico, o qual precisa ser convertido ao estado ferroso para ser
absorvido. Os sais de ferro têm baixa solubilidade no pH neutro do
intestino delgado; entretanto, o ferro se dissolve no estômago e se liga a
um transportador de mucoproteína. Na presença de ácido ascórbico,
frutose e vários aminoácidos, o ferro se desliga de seu carregador,
formando complexos solúveis de baixo peso molecular que permitem
que permaneça na forma solúvel no intestino. O ácido ascórbico
estimula a absorção do ferro em parte quelando ferro em complexos
solúveis de ferro-ascorbato e em parte pela redução do ferro no estado
férrico em sua forma mais solúvel, como ferroso. A tetraciclina forma
um quelato de ferro insolúvel, prejudicando a absorção de ambas as
substâncias.
A quantidade de ferro na dieta e os vários fatores que afetam sua
disponibilidade são, pois, determinantes importantes da sua absorção,
mas a regulação da absorção de ferro é função da mucosa intestinal,
influenciada pelos depósitos corporais de ferro. Como não existe
nenhum mecanismo regulador da eliminação de ferro, o mecanismo
absortivo desempenha papel essencial no equilíbrio do ferro, dado ser o
único mecanismo pelo qual o ferro corporal é controlado.
A absorção de ferro ocorre no duodeno e na porção proximal do jejuno, e é
um processo de dois estágios envolvendo a captura através da “borda em
escova” para as células da mucosa, e depois a sua transferência para o
plasma. O segundo estágio, que é o limitante da velocidade, é dependente
de energia. O ferro hêmico da dieta é absorvido em forma de heme intacta,
sendo o ferro liberado na célula mucosa pela ação da heme-oxidase. O ferro
não hêmico é absorvido no estado ferroso. Dentro da célula, o ferro ferroso
é oxidado a íon férrico, que se liga a um transportador intracelular, uma
proteína semelhante à transferrina; o ferro é então ou armazenado na célula mucosa como ferritina (se os estoques corporais de ferro forem altos), ou
passa para o plasma (se os estoques forem baixos).
▼ O ferro é transportado no plasma ligado à transferrina, uma
betaglobulina com dois pontos de ligação para o ferro em estado férrico.
Normalmente, os pontos de ligação estão saturados em cerca de 30%
apenas. A qualquer momento, o plasma contém 4 mg de ferro, sendo
que a renovação diária é de cerca de 30 mg (ver Figura 26.1). A maior
parte do ferro que entra no plasma deriva de fagócitos mononucleares,
após a degradação de eritrócitos senescentes. A absorção e a
mobilização intestinal de ferro dos depósitos corporais contribuem
apenas com pequenas quantidades. A maior parte do ferro que sai do
plasma a cada dia é usada para a síntese de hemoglobina por
precursores eritrocitários (eritroblastos). Estes possuem receptores que
se ligam à transferrina, liberando-a novamente quando sua carga de
ferro foi capturada.
O ferro é armazenado em duas formas: ferritina solúvel e hemossiderina
insolúvel. A ferritina está presente em todas as células, mas em especial
nos fagócitos mononucleares do fígado, baço e medula óssea, onde
ocorre em concentrações elevadas. Ela também está presente no plasma.
O precursor da ferritina, a apoferritina, é uma proteína de peso
molecular 450.000, constituída por 24 subunidades polipeptídicas
idênticas que formam uma cavidade onde podem ser armazenados 4.500
átomos de ferro. A apoferritina capta ferro no estado ferroso, oxida o
mesmo e deposita o íon férrico no seu interior. Nessa forma, ela
constitui a ferritina, a forma primária de armazenamento do ferro, a
partir da qual este pode ser mais rapidamente mobilizado. O tempo de
vida dessa proteína repleta de ferro é de apenas alguns dias. A
hemossiderina é uma forma de degradação da ferritina em que os
núcleos com ferro de várias moléculas de ferritina se agregam, após a
desintegração parcial das porções externas das proteínas.
O ferro não é dos metais mais solúveis, explicando a necessidade de
ligação à transferrina (enquanto transportado pelo corpo) e à ferritina
para a utilização intracelular (a ferritina é encontrada sobretudo dentro
das células, mas também pode existir no plasma, transportando o ferro
para dentro das células). No plasma, a ferritina contém pouco ferro, uma
vez que dois terços dos depósitos corporais de ferro estão dentro dos
eritrócitos, existindo mais ferritina do que ferro livre não ligado no
corpo. O processamento lento do ferro absorvido da dieta, transportado
no corpo pela transferrina e armazenado dentro das células pela
ferritina, significa que a maior parte do ferro útil encontra-se nos
eritrócitos, sendo o processamento rápido deste a principal fonte de
ferro liberado. O ferro ligado à ferritina plasmática, no entanto, se
encontra em equilíbrio com a ferritina armazenada nas células, e sua
concentração no plasma (margem normal 40 a 100 ng/ml) é um
indicador clínico útil para estimar os estoques corporais totais de ferro;
valores inferiores a 40 ng/ml indicam deficiência moderada de ferro,
mesmo com hemoglobina, morfologia dos eritrócitos, concentração de
ferro sérico e saturação de transferrina normais; valores inferiores a 20 e
10 ng/ml indicam anemia moderada a grave, respectivamente.
O organismo não tem como eliminar o ferro ativamente. Pequenas
quantidades deixam o organismo por meio da descamação das células
da mucosa contendo ferritina, e quantidades ainda menores saem na
bile, no suor e na urina. Perde-se diariamente um total de cerca de 1 mg.
O equilíbrio de ferro é, portanto, essencialmente dependente do
mecanismo de absorção ativo da mucosa intestinal. Essa absorção é
influenciada pelos estoques de ferro no organismo, mas o mecanismo
preciso desse controle não está esclarecido. O equilíbrio do ferro está
ilustrado na Figura 26.1. Visto que os eritrócitos contêm
aproximadamente 0,6 mg de ferro por mililitro de sangue, a perda de
apenas alguns mililitros por dia aumenta substancialmente a
necessidade diária de ferro.
Administração de ferro
O ferro é geralmente administrado por via oral, por exemplo, na forma de
sulfato ferroso. Outros sais para administração oral são os sais ferrosos
succinato, gliconato ou fumarato.
Em indivíduos incapazes de absorver o ferro oral em virtude de
síndromes de má absorção ou como resultado de procedimentos cirúrgicos
ou condições inflamatórias acometendo o trato gastrintestinal, pode ser
necessária a administração parenteral (fora do canal alimentar) de ferro (p.
ex., ferrodextrana, sacarato de hidróxido férrico). Essas formas também
são usadas em pacientes que não toleram preparações orais e em pacientes
com insuficiência renal crônica ou anemia induzida por quimioterapia sob
tratamento com eritropoetina (pp. 339-341). A ferrodextrana pode ser
administrada por injeção intramuscular profunda ou infusão intravenosa
lenta; o sacarato de hidróxido férrico é administrado lentamente IV. Fez-se
uma pequena dose inicial por causa do risco de reação anafilactoide.
■ Efeitos adversos
Os efeitos adversos da administração oral de ferro são dose-dependentes e
incluem náuseas, cólicas abdominais e diarreia. O ferro parenteral pode
causar reações anafilactoides (ver Capítulo 58). O ferro é um nutriente
importante para alguns patógenos e existe a preocupação de que poderia agravar o curso clínico da infecção. Por esse motivo, geralmente evita-se
tratamento com ferro durante infecções.
A toxicidade aguda por ferro, normalmente observada em crianças
pequenas que ingeriram comprimidos de ferro atrativamente coloridos
como se fossem balas, pode provocar gastrite necrosante grave com
vômitos, hemorragia e diarreia, seguida de colapso circulatório.
Usos clínicos dos sais de ferro
Para tratamento de anemia ferropriva, que pode ser causada por:
• Perda sanguínea crônica (p. ex., menorragia, ancilostomose, câncer de cólon)
• Aumento da demanda (p. ex., na gravidez e na primeira infância)
• Ingesta dietética inadequada (incomum em países desenvolvidos)
• Absorção inadequada (p. ex., após gastrectomia ou em doenças como a doença celíaca,
uma intolerância à proteína do trigo, o glúten, mediada imunologicamente que lesa a
mucosa intestinal).
■ Sobrecarga de ferro
A toxicidade crônica por ferro, ou sobrecarga de ferro, ocorre nas anemias
hemolíticas crônicas que requerem transfusões de sangue frequentes, como
as talassemias (um grande grupo de anomalias genéticas da síntese da
cadeia de globina) e a hemocromatose (uma doença genética de
armazenamento de ferro com aumento da absorção de ferro, acarretando
lesões em fígado, ilhotas de Langerhans, articulações e pele).2
O tratamento da toxicidade aguda e crônica por ferro inclui o uso de
agentes quelantes de ferro, como a desferroxamina. Esses fármacos
formam um complexo com ferro no estado férrico que, ao contrário do ferro não ligado, é excretado na urina. A desferroxamina não é absorvida pelo
intestino. Para tratar a sobrecarga de ferro crônica (p. ex., na talassemia), é
necessário ser administrada por infusão subcutânea lenta, várias vezes por
semana. Para tratar a sobrecarga de ferro aguda, é necessária a
administração por via intramuscular ou intravenosa (bem como intragástrica
para sequestrar o ferro não absorvido). A deferiprona é um quelante de
ferro absorvida VO, usada como tratamento alternativo para a sobrecarga de
ferro em pacientes com talassemia maior, incapazes de receber a
desferroxamina. Entre os efeitos adversos potencialmente graves estão a
agranulocitose e outras discrasias sanguíneas. O deferasirox é semelhante,
mas pode causar hemorragia gastrintestinal.