Rang e Dale: Farmacologia
Interações medicamentosas por alteração da excreção dos fármacos
renal ou qualquer doença aguda grave.
O nível de ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases fracas – é
pH-dependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal. O efeito de
aprisionamento iônico (ver Capítulo 9) significa que uma base é excretada
mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe,
assim, a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais
rapidamente se a urina estiver alcalina (Figura 10.6).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS POR ALTERAÇÃO DA
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de
excreção renal de outro fármaco são:
• Alteração da ligação às proteínas e, consequentemente, da filtração
• Inibição da secreção tubular
• Alteração do fluxo e/ou pH urinário.
Inibição da secreção tubular
A probenecida (ver Capítulo 27) foi desenvolvida para inibir a secreção da
penicilina e assim prolongar a sua ação. Também inibe a excreção de
outros fármacos, incluindo a zidovudina (ver Capítulo 53). Outros
fármacos apresentam um efeito acidental semelhante à probenecida e
podem reforçar as ações de substâncias que dependem da secreção tubular
para a sua eliminação. A Tabela 10.9 apresenta alguns exemplos. Uma vez
que os diuréticos, como a furosemida, atuam a partir do lúmen tubular, os
fármacos que inibem a secreção no líquido tubular desses diuréticos reduzem o seu efeito, como é o caso dos fármacos anti-inflamatórios não
esteroides.
Figura 10.6 Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos. A. Depuração do fenobarbital no cão em função do fluxo urinário. Como o fenobarbital é ácido, a alcalinização da urina aumenta sua eliminação em aproximadamente 5 vezes. B. Eliminação da anfetamina em seres humanos. A acidificação da urina aumenta a velocidade de eliminação renal da anfetamina, reduzindo sua concentração plasmática e seus efeitos no estado mental do paciente. (Dados de Gunne e Anggard, 1974. In: Torrell, T. et al. (eds) Pharmacology and Pharmacokinetics. Plenum, New York.)
Alteração do fluxo urinário e do pH
Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos e
respectivos metabólitos, mas isso raramente é clinicamente importante de imediato. Por sua vez, os diuréticos de alça e os tiazídicos diminuem
indiretamente a excreção de lítio, provocam depleção de Na+, à qual os rins
respondem aumentando a reabsorção tubular proximal de Na+ e de Li+,
sendo manejado de forma similiar ao Na+, e isso pode provocar toxicidade
por lítio em pacientes tratados com carbonato de lítio no caso de
perturbações mentais (ver Capítulo 48). O efeito do pH urinário na excreção
de ácidos e bases fracos é útil no tratamento da intoxicação por salicilatos
(ver Capítulo 27), mas não é causa para interações acidentais.
Tabela 10.9 Exemplos de fármacos que inibem a secreção
renal tubular.
Fármaco(s) que provoca(m) inibição Fármaco(s) afetado(s)
Probenecida
Sul mpirazona
Fenilbutazona
Sulfonamidas Penicilina
Ácido acetilsalicílico Azidotimidina
Tiazidas Indometacina
Indometacina
Verapamil
Amiodarona
Digoxina
Quinidina
Indometacina Furosemida
Ácido acetilsalicílico
Fármacos anti-in amatórios não esteroides Metotrexato
Eliminação de fármacos pelo rim
• A maioria dos fármacos atravessa livremente o ltro glomerular, a não ser que apresentem
uma extensa ligação com proteínas plasmáticas
• Muitos fármacos, especialmente ácidos e bases fracas, são secretados ativamente para o
interior do túbulo renal, sendo eliminados mais rapidamente
• Os fármacos lipossolúveis são reabsorvidos de forma passiva juntamente com a água por
difusão através da barreira tubular, não sendo excretados de forma e ciente na urina
• Devido à partição pelo pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina
alcalina e vice-versa
• Diversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal,
podendo causar toxicidade em idosos e pacientes com doença renal
• Existem aspectos de interações fármaco-fármaco clinicamente importantes, provocadas
por um fármaco reduzir a eliminação renal de outro (os exemplos incluem diuréticos/lítio
e indometacina/metotrexato), mas são menos frequentes que as interações provocadas
por alteração do metabolismo dos fármacos.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Leitura adicional geral
Coon, M.J., 2005. Cytochrome P450: nature’s most versatile biological catalyst. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 45, 1–25. (Resume as etapas individuais nos ciclos das reações do P450 e
redutase)
Nassar, A.F., 2009. Drug Metabolism Handbook: Concepts and Applications. Wiley-Blackwell,
Hoboken, NJ. (Livro escrito por vários autores, cujo público-alvo são os cientistas de bancada;
não é útil para cientistas da indústria farmacêutica)
Testa, B., Krämer, S.D., 2009. The Biochemistry of Drug Metabolism. Wiley-VCH, Weinheim.
(Trabalho de referência em dois volumes)
Metabolismo dos fármacos
Campo, V.L., Bernardes, L.S.C., Carvalho, I., 2009. Stereoselectivity in drug metabolism: molecular
mechanisms and analytical methods. Curr. Drug Metab. 10, 188–205.
Guengerich, F.P., Waterman, M.R., Egli, M., 2016. Recent structural insights into cytochrome P450
function. Trends Pharmacol. Sci. 37, 625–640. (Revisão)
Ingelman-Sundberg, M., 2004. Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug
therapy: the past, present and future. Trends Pharmacol. Sci. 25, 193–200. (Estima que o
tratamento personalizado tendo por base os genes P450 seria relevante para 10 a 20% de todos
os tratamentos con fármacos com pequenas moléculas)
Nair, P.C., McKinnon, R.A., Miners, J.O., 2016. Cytochrome P450 structure-function: insights from
molecular dynamics simulations. Drug Metab. Rev. 48, 434–452. (Relações estrutura-função no
P450)
Preissner, S.C., Hoffmann, M.F., Preissner, R., Dunkel, M., Gewiess, A., Preissner, S., 2013.
Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy. PLoS
ONE 8 (12), e82562. (Utiliza uma abordagem de pesquisa de texto para identificar os
polimorfismos mais relevantes nas CYP humanas. As CYP polimorfas mais importantes foram a
1A2, 2D6, 2C9 e 2C19. Trinta e quatro variantes alélicas comuns em caucasianos levaram à
alteração da atividade enzimática)
Indução e inibição da enzina P450
Henderson, L., Yue, Q.Y., Bergquist, C., et al., 2002. St John’s wort (Hypericum perforatum): drug
interactions and clinical outcomes. Br. J. Clin. Pharmacol. 54, 349–356. (Revisões sobre a
indução das isoenzimas de CYP450 e da glicoproteína P por constituintes presentes nesse
fitoterápico)
Pelkonen, O., Turpeinen, M., Hakkola, J., et al., 2008. Inhibition and induction of human cytochrome
P450 enzymes: current status. Arch. Toxicol. 82, 667–715. (Revisão)
Eliminação de fármacos
Kusuhara, H., Sugiyama, Y., 2009. In vitro–in vivo extrapolation of transporter-mediated clearance in
the liver and kidney. Drug Metab. Pharmacokinet. 24, 37–52. (Revisão)
____________
1 Bem intencionado – apesar de ter sido questionada a utilidade dessas caras “novidades” (que são de fato apenas o isômero ativo puro de misturas racêmicas seguras e conhecidas), e a interconversão enzimática de estereoisômeros poder subverter tal sofisticação química.
2 Como a filtração envolve o movimento isosmótico de água e solutos, ela não afeta a concentração do fármaco livre no plasma. Assim, o equilíbrio entre fármaco livre e ligado não é alterado, não havendo tendência para que o fármaco ligado se dissocie à medida que o sangue flui pelo capilar glomerular. Por consequência, a redução na velocidade de depuração de um fármaco pela filtração é diretamente proporcional à fração ligada. Isso não ocorre na secreção tubular ativa, porque o transportador transfere moléculas de fármaco desacompanhadas de água. Conforme as moléculas de fármaco livre são retiradas do plasma, a sua concentração plasmática livre cai, causando a dissociação da porção ligada à albumina. A secreção é apenas retardada ligeiramente, embora o fármaco esteja majoritariamente ligado, uma vez que efetivamente 100% do fármaco, tanto ligado como livre, estejam disponíveis para o transportador.
Capítulo 10
10.1 TEMA
O mecanismo e a via de eliminação de um fármaco do corpo constituem um
fator importante a ser considerado durante o desenvolvimento e o uso clínico
de um fármaco.
Qual dos seguintes fatores não afeta o mecanismo envolvido no metabolismo e
na excreção de fármacos?
A. A lipo cilidade do fármaco
B. A dose do fármaco administrado
C. A coadministração de outros fármacos e substâncias químicas
D. A via de administração
E. A presença de estereoisômeros
Resposta A Os fármacos lipofílicos não são, em sua maioria, excretados e cientemente
no seu estado natural e precisam ser metabolizados a produtos polares para possibilitar
sua excreção na urina.
Alternativa B incorreta: A dose do fármaco administrado.
Embora possa ser necessário variar a dose, dependendo da via de administração e da
coadministração de fármacos, para alcançar uma concentração terapêutica e segura, a
dose não afeta o mecanismo envolvido no metabolismo ou na via de excreção.
Alternativa C incorreta: Muitos fármacos são metabolizados pela família de enzimas
do citocromo P450, que podem ser induzidas, inibidas ou sujeitas à competição por
fármacos coadministrados que afetam a taxa de metabolismo e, portanto, a excreção
dos fármacos.
Alternativa D incorreta: Muitos fármacos estão sujeitos a altos níveis de metabolismo
de primeira passagem quando administrados por via oral.
Alternativa E incorreta: Diferentes estereoisômeros podem apresentar metabolismos
distintos e podem afetar o metabolismo uns dos outros.
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10.2 TEMA
As reações de fase I catalisadas por enzimas P450 são catabólicas e realizam um
processo denominado funcionalização, que introduz um grupo reativo para
facilitar a conjugação na fase II.
Qual das seguintes a rmativas sobre os estágios de funcionalização de
fármacos da fase I é correta?
A. O ferro no P450 é reduzido pela aceitação de um elétron proveniente do fármaco
B. O ferro no P450 é oxidado pela adição de um átomo de oxigênio
C. O fármaco é reduzido pela adição de um único próton
D. O fármaco é reduzido pela perda de um elétron
E. O fármaco é oxidado pela adição de um átomo de oxigênio
Resposta A O elétron é doado da NADPH-P450 redutase para o ferro.
Alternativa 2 B incorreta: O ferro combina-se com oxigênio molecular (O).
Alternativa C incorreta: O íon ferroso ganha 2 prótons para formar complexos
intermediários; a seguir, libera uma molécula de água.
Alternativa D incorreta: A redução é efetuada pelo ganho de elétron.
Alternativa E incorreta: O fármaco é oxidado pela adição de um átomo de oxigênio.
Após o metabolismo de fase I, o fármaco, FH, é oxidado para formar FOH.
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10.3 TEMA
Para ajudar a absorção ou reduzir a toxicidade, alguns fármacos são
administrados na forma de profármaco inativo, que exige metabolismo no
corpo para liberar o componente ativo.
Qual das seguintes opções pode reduzir a e cácia terapêutica de um
profármaco?
A. Aumento do metabolismo de fase 1
B. Tabagismo
C. Suco de toranja (grapefruit)
D. Polimor smos genéticos que aumentam a atividade das enzimas microssômicas
E. Coadministração de um agente de indução de enzimas microssômicas
Resposta A Isso aumentaria a taxa de conversão do profármaco no componente ativo.
Alternativa B incorreta: O tabagismo pode induzir a atividade das enzimas P450,
aumentando a taxa de metabolismo.
Alternativa C incorreta: Suco de toranja (grapefruit).
O suco de toranja inibe as enzimas P450 e, portanto, reduz a taxa de geração do
composto ativo (isso pode levar paradoxalmente à toxicidade no caso de fármacos que
exijam metabolismo efetivo para a sua inativação).
Alternativa D incorreta: Os polimor smos genéticos podem modi car a atividade das
enzimas P450, resultando em taxas mais rápidas (ou mais lentas) de metabolismo.
Alternativa E incorreta: Outros fármacos que induzem as enzimas microssômicas
hepáticas aumentarão a taxa de metabolismo.
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10.4 TEMA
Alguns fármacos podem induzir, inibir ou competir pelas enzimas P450,
afetando a taxa de metabolismo, não apenas de seu próprio metabolismo, mas
também daquele de fármacos e substâncias coadministrados.
Qual das seguintes situações poderia resultar em toxicidade devido aos efeitos
exercidos sobre a função das enzimas microssômicas?
A. Administração de paracetamol a pacientes com alcoolismo
B. Administração de rifampicina a pacientes em uso de varfarina
C. Administração de fenobarbital a recém-nascidos
D. Prescrição de rifampicina a pacientes em uso de contraceptivos orais
E. Omeprazol prescrito concomitantemente com clopidogrel
Resposta A Administração de paracetamol a pacientes com alcoolismo.
O etanol induz a atividade enzimática, resultando em aumento do metabolismo do
paracetamol a seu metabólito tóxico NAPQI.
Alternativa B incorreta: Devido à indução das enzimas hepáticas, a efetividade da
varfarina é reduzida, visto que ocorre aumento de sua taxa metabólica.
Alternativa C incorreta: O fenobarbital induz a atividade enzimática e, portanto, é
administrado para aumentar a conjugação e a degradação da bilirrubina em recém-
nascidos, de modo a evitar a ocorrência de kernicterus.
Alternativa D incorreta: Em virtude da indução das enzimas hepáticas, ocorre
redução da efetividade dos contraceptivos orais, com consequente risco de gravidez.
Alternativa E incorreta: O omeprazol diminui a atividade das enzimas P450,
reduzindo, assim, a conversão do clopidogrel em seu metabólito ativo e, portanto,
diminuindo a sua e cácia como antitrombótico.
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