Fármacos antiarrítmicos

Os fármacos com ação importante sobre o coração podem ser divididos em

três grupos.

 

1. Fármacos que afetam diretamente as células do miocárdio. Estes

incluem:

a. Neurotransmissores autônomos e fármacos relacionados.

b. Antiarrítmicos.

c. Glicosídios cardíacos e outros fármacos inotrópicos.

d. Fármacos e hormônios variados; estes são tratados em outros

capítulos (p. ex., doxorrubicina, ver Capítulo 57; tiroxina, ver

Capítulo 35; glucagon, ver Capítulo 32).

2. Fármacos que afetam indiretamente a função cardíaca. Estes têm ações

em outras partes do sistema vascular. Alguns antianginosos (p. ex.,

nitratos) caem nesta categoria, assim como muitos fármacos usados no

tratamento da insuficiência cardíaca (p. ex., diuréticos e IECA).

3. Antagonistas do cálcio. Estes afetam a função cardíaca por ação direta

sobre as células do miocárdio e também, indiretamente, por relaxamento

da musculatura lisa vascular.

 

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS

Vaughan Williams propôs, em 1970, uma classificação de antiarrítmicos

com base em seus efeitos eletrofisiológicos (Tabela 22.1). Este é um bom

início para discutir mecanismos, embora muitos fármacos úteis não se

encaixem nessa classificação (Tabela 22.2). Além disso, o tratamento de

emergência de arritmias graves geralmente se faz por meios físicos (p. ex.,

marca-passo ou cardioversão elétrica por aplicação de um choque de

corrente direta ao tórax ou por meio de um aparelho implantado), e não por

fármacos.

Existem quatro classes (ver Tabela 22.1):

 

• Classe I: fármacos que bloqueiam canais de sódio sensíveis a voltagem.

São subdivididos em: Ia, Ib e Ic

• Classe II: antagonistas dos receptores β-adrenérgicos

• Classe III: fármacos que prolongam, substancialmente, o potencial de

ação cardíaco

• Classe IV: antagonistas do cálcio.

 

A Figura 22.9 mostra a fase do potencial de ação em que cada uma dessas

classes de fármaco tem seu principal efeito.

 

Tabela 22.1 Resumo dos antiarrítmicos (classificação de

Vaughan Williams).

 

Classe Exemplo(s) Mecanismo

Ia Disopiramida Bloqueio de canais de sódio (dissociação intermediária)

Ib Lidocaína Bloqueio de canais de sódio (dissociação rápida)

Ic Flecainida Bloqueio dos canais de sódio (dissociação lenta)

II Propranolol Antagonismo dos receptores beta-adrenérgicos

III Amiodarona, sotalol Bloqueio de canais de potássio

IV Verapamil Bloqueio de canais de cálcio

 

Tabela 22.2 Antiarrítmicos não classificados no sistema de

Vaughan Williams.

 

Fármaco Uso

Atropina Bradicardia sinusal

Epinefrina (adrenalina) Parada cardíaca

Isoprenalina Bloqueio cardíaco

Digoxina Fibrilação atrial rápida

Adenosina Taquicardia supraventricular

Cloreto de cálcio Taquicardia ventricular por hiperpotassemia

Cloreto de magnésio Fibrilação ventricular, toxicidade por digoxina

 

Mecanismos de ação

 

■ Fármacos da classe I

Os fármacos da classe I bloqueiam os canais de sódio, assim como fazem os

anestésicos locais, ligando-se a pontos na subunidade alfa (ver Capítulos 4 e

44). Como isso inibe a propagação do potencial de ação em muitas células

excitáveis, é denominado atividade “estabilizadora de membrana”, termo

que é melhor evitar agora que o mecanismo iônico já foi compreendido. O

efeito característico sobre o potencial de ação é reduzir a velocidade

máxima de despolarização durante a fase 0.

▼ A razão para a subdivisão desses fármacos em classes Ia, Ib e Ic é que

os mais antigos, quinidina e procainamida (classe Ia), têm efeitos

diferentes de muitos dos fármacos desenvolvidos mais recentemente,

embora todos compartilhem o mesmo mecanismo básico de ação. Uma

explicação parcial para essas diferenças funcionais vem de estudos

eletrofisiológicos sobre as características do bloqueio de canais de sódio

produzido por diferentes fármacos da classe I.

O conceito central é de bloqueio de canais uso-dependentes. É esta

característica que possibilita que todos os fármacos da classe I

bloqueiem a estimulação de alta frequência do miocárdio que ocorre nas

taquiarritmias, sem impedir que o coração bata em frequências normais.

Os canais de sódio existem em três estados funcionais distintos:

repouso, aberto e inativado (ver Capítulo 4). Os canais mudam

rapidamente do repouso para abertos em resposta à despolarização; isso

é conhecido como ativação. A despolarização mantida, como no

músculo isquêmico, faz com que os canais mudem mais lentamente de

abertos para inativados, e a membrana, que está refratária, precisa então

ser repolarizada por algum tempo para restauração do canal ao estado de

repouso antes que possa ser ativada novamente. Os fármacos da classe I

se ligam aos canais, mais fortemente, quando estão no estado aberto ou

inativado, e com menos força aos canais no estado em repouso. Sua

ação, portanto, mostra a propriedade de “dependência do uso” (p. ex.,

quanto mais frequentemente os canais são ativados, maior o grau de

bloqueio produzido).

Os fármacos da classe Ib, por exemplo a lidocaína, associam-se e

desassociam-se rapidamente no decurso de tempo do batimento

cardíaco normal. O fármaco liga-se a canais abertos durante a fase 0 do

potencial de ação (afetando muito pouco a velocidade de elevação, mas

deixando muitos dos canais bloqueados no momento em que o potencial

de ação chega ao pico). Ocorre dissociação no momento do potencial de

ação seguinte, desde que o ritmo cardíaco seja normal. Um batimento

prematuro, contudo, será abortado porque os canais ainda estão

bloqueados. Além disso, os fármacos da classe Ib se ligam,

seletivamente, aos canais inativados, e, assim, bloqueiam ■ Fármacos da classe II

preferencialmente quando as células estão despolarizadas, por exemplo,

na isquemia.

Os fármacos da classe Ic, como a flecainida e a encainida, associam-se

e dissociam-se muito mais lentamente, chegando, assim, a um nível de

equilíbrio que não varia de forma apreciável durante o ciclo cardíaco. A

condução é acentuadamente inibida por meio do sistema His-Purkinje.

A classe Ia, que é o grupo mais antigo (p. ex., quinidina,

procainamida, disopiramida), encontra-se a meio caminho em suas

propriedades entre Ib e Ic, mas, além disso, prolonga a repolarização,

embora menos acentuadamente que os fármacos da classe III (ver

adiante).

 

Figura 22.9 Efeitos dos antiarrítmicos sobre as diferentes fases (como definidas na

Figura 22.1) do potencial de ação cardíaco.

Os fármacos da classe II compreendem os antagonistas dos receptores β-

adrenérgicos (p. ex., metoprolol).

A epinefrina pode causar arritmias por seus efeitos sobre o potencial de

marca-passo e sobre a corrente lenta de entrada de Ca2+ (pp. 276-277). As

arritmias ventriculares após IAM são decorrentes, em parte, do aumento da

atividade simpática (ver Figura 22.8), fornecendo uma fundamentação para

usar betabloqueadores nessa situação. A condução AV depende,

criticamente, da atividade simpática; os betabloqueadores aumentam o

período refratário do nó AV e podem, portanto, impedir crises recorrentes

de TSV. Os betabloqueadores também são usados para prevenir crises

paroxísticas de FA quando estas ocorrem em situação de ativação simpática.

 

■ Fármacos da classe III

A categoria da classe III baseou-se, originalmente, no comportamento

incomum de um único fármaco, a amiodarona (p. 282), embora outros,

com propriedades semelhantes (p. ex., sotalol) já tenham sido descritos.

Tanto a amiodarona como o sotalol têm mais de um mecanismo de ação

antiarrítmica. A característica especial que os define como fármacos da

classe III é que prolongam, substancialmente, o potencial de ação cardíaco.

O mecanismo desse efeito não foi ainda inteiramente compreendido, mas

envolve bloqueio de alguns dos canais de potássio envolvidos na

repolarização cardíaca, incluindo o retificador (tardio) de saída. O

prolongamento do potencial de ação aumenta o período refratário, sendo

responsável por atividade antiarrítmica potente e variada, por exemplo,

interrompendo as taquicardias reentrantes e suprimindo a atividade

ectópica. No entanto, os fármacos que prolongam o potencial de ação

cardíaco (detectado clinicamente como intervalo QT prolongado no ECG; ver anteriormente) podem, paradoxalmente, ter também efeitos pró-

arrítmicos, notadamente uma forma polimórfica de taquicardia ventricular

chamada (um tanto extravagantemente) torsade de pointes (porque se diz

que o aspecto do traçado do ECG lembra esta sequência de balé). Isso

ocorre particularmente em pacientes que estejam tomando outros fármacos

que possam prolongar o QT, incluindo vários antipsicóticos; aqueles com

distúrbios eletrolíticos envolvidos em repolarização (p. ex., hipopotassemia,

hipercalcemia); ou indivíduos com QT prolongado hereditário (síndrome de

Ward-Romano).5 O mecanismo da arritmia não foi ainda completamente

elucidado; as possibilidades incluem aumento da dispersão da repolarização

(p. ex., falta de homogeneidade espacial) e aumento da entrada de Ca2+

durante o potencial de ação prolongado, levando a aumento da pós-

despolarização.

 

■ Fármacos da classe IV

Os agentes da classe IV atuam bloqueando canais de cálcio sensíveis à

voltagem. Os fármacos da classe IV em uso terapêutico para arritmias (p.

ex., verapamil) atuam sobre os canais do tipo L. Os fármacos da classe IV

tornam mais lenta a condução nos nós SA e AV, em que a propagação do

potencial de ação depende da corrente de entrada de Ca2+, tornando mais

lento o coração e extinguindo a TSV por meio de bloqueio AV parcial.

Abreviam o platô do potencial de ação e reduzem a força de contração. A

redução da entrada de Ca2+ reduz a pós-despolarização e, desse modo,

suprime os batimentos ectópicos prematuros. São expressas classes

funcionalmente distintas de canais de cálcio controlados por voltagem do

tipo L no coração e na musculatura lisa vascular, e os bloqueadores dos

canais de cálcio do tipo L, que atuam principalmente na musculatura lisa vascular (p. ex., nifedipino), aumentam indiretamente o tônus simpático

mediante seu efeito hipotensivo, causando o reflexo da taquicardia.

 

Detalhes dos fármacos individuais

 

■ Quinidina, procainamida e disopiramida (classe Ia)

A quinidina e a procainamida, agora majoritariamente de interesse

histórico, são farmacologicamente semelhantes. A disopiramida se

assemelha à quinidina, apresentando efeito atropínico, ação distinta da sua

classe Ia, que pode causar visão embaçada, boca seca, constipação intestinal

e retenção urinária. Apresenta mais ação inotrópica negativa do que a

quinidina, porém é menos provável que cause reações de hipersensibilidade.

 

■ Lidocaína (classe Ib)

A lidocaína, também muito conhecida como anestésico local (ver Capítulo

43), tem sido administrada por infusão intravenosa no tratamento e

prevenção de arritmias ventriculares em consequência imediata de IAM,

mas agora é raramente utilizada. É quase inteiramente extraída da

circulação porta por metabolismo hepático pré-sistêmico (ver Capítulo 10)

e, portanto, não tem utilidade quando administrada por via oral (contudo, se

for administrada por via oral para produzir anestesia local, pode ser

absorvida diretamente na circulação sistêmica e causar efeitos sistêmicos).

Sua meia-vida plasmática é normalmente de cerca de 2 h, mas sua

eliminação fica mais lenta se o fluxo sanguíneo hepático for reduzido, por

exemplo, por diminuição do débito cardíaco após IAM ou por fármacos que

reduzam o débito cardíaco (p. ex., antagonistas de receptores β-

adrenérgicos). A dosagem precisa ser apropriadamente reduzida para

impedir acúmulo e toxicidade. De fato, sua depuração tem sido usada para

estimar o fluxo sanguíneo hepático, análogo ao uso da depuração de ácido para-amino-hipúrico (PAH) para medir o fluxo sanguíneo renal (ver

Capítulo 10).

Os efeitos adversos da lidocaína são causados principalmente por suas

ações sobre o sistema nervoso central e incluem sonolência, desorientação e

convulsões. Pelo fato de sua meia-vida ser relativamente curta, a

concentração plasmática pode ser ajustada de maneira razoavelmente

rápida, variando-se a taxa de infusão.

 

■ Flecainida e encainida (classe Ic)

A flecainida e a encainida suprimem extrassístoles. Apresentam ação

prolongada e reduzem a frequência das extrassístoles ventriculares quando

administradas por via oral. No entanto, em ensaios clínicos, aumentam

inesperadamente a incidência de morte súbita associada à FV depois de

IAM, de modo que já não são usadas nessa situação. Esse resultado

contraproducente teve profundo impacto sobre o modo pelo qual os

médicos e instituições que aprovam os fármacos veem o uso de desfechos

intermediários aparentemente razoáveis (neste caso, a redução da

frequência das extrassístoles ventriculares) como evidência de eficácia em

ensaios clínicos.

 

■ Antagonistas de receptores β-adrenérgicos (classe II)

Os antagonistas β-adrenérgicos são descritos no Capítulo 15. Seu uso

clínico para distúrbios do ritmo é mostrado no boxe clínico. O propranolol,

como vários outros fármacos desse tipo, tem certa ação de classe I além de

bloquear os receptores β-adrenérgicos. Isso pode contribuir para seus efeitos

antiarrítmicos, embora provavelmente não muito, porque um isômero com

pouca atividade β-antagonista tem pouca atividade antiarrítmica, apesar de

atividade semelhante como agente da classe I.

Os efeitos adversos incluem a piora de broncospasmo nos pacientes

com asma, um efeito inotrópico negativo, bradicardia e fadiga. Esperava-se

que o uso de fármacos seletivos β1 (p. ex., metoprolol, atenolol) eliminasse o risco de broncospasmo, mas sua seletividade é insuficiente para atingir

esse objetivo na prática clínica, embora a conveniência da ingestão 1

vez/dia, de vários destes fármacos, tenha levado a seu uso generalizado.

 

Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe I

 

• Classe Ia (p. ex., disopiramida)

– Arritmias ventriculares

– Prevenção de FA paroxística recorrente desencadeada por hiperatividade vagal

• Classe Ib (p. ex., lidocaína intravenosa)

– Agora raramente utilizado

• Classe Ic

– Prevenção de FA paroxística ( ecainida)

– Taquiarritmias recorrentes associadas a vias de condução anormais (p. ex., síndrome

de Wolff-Parkinson-White).

Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe II (p. ex., propranolol, timolol)

 

• Reduzir mortalidade após IAM

• Impedir a recorrência de taquiarritmias (p. ex., brilação atrial paroxística) provocada por

aumento da atividade simpática

• No controle do hipertireoidismo, enquanto o controle com fármacos antitireoidianos está

sendo estabelecido (ver Capítulo 35).

 

■ Classe III

A amiodarona é altamente eficaz para suprimir arritmias (ver boxe clínico

adiante). Assim como com outros fármacos que interferem na repolarização

cardíaca, é importante monitorar as concentrações plasmáticas de eletrólitos

(especialmente de K+). Infelizmente, várias peculiaridades complicam o seu

uso. Liga-se extensamente nos tecidos, apresenta meia-vida de eliminação

longa (10 a 100 dias) e se acumula no organismo durante doses repetidas.

Por essa razão, usa-se dose de ataque, e para arritmias que coloquem a vida

em risco, é administrada IV através de uma veia central (causa flebite se

administrada em um vaso periférico). Os efeitos adversos são numerosos e

importantes; incluem rashes fotossensíveis e um distúrbio de coloração

cinza-azulada da pele; anormalidades da tireoide (hipo e hipertireoidismo,

em conexão com seu conteúdo de iodo); fibrose pulmonar, que tem início

tardio, mas pode ser irreversível; depósitos na córnea; e distúrbios

neurológicos e gastrintestinais, incluindo hepatite. Surpreendentemente

(uma vez que atrasa a repolarização e prolonga o intervalo QT) é muito rara

a ocorrência de relatos de torsade de pointes e taquicardia ventricular. A

dronedarona é um correlato benzofurano com alguns efeitos diferentes nos canais iônicos individuais. Ela não incorpora iodo e foi projetada para ser

menos lipofílica do que a amiodarona, na esperança de reduzir as

toxicidades tireoidiana e pulmonar. Sua t1/2 de eliminação é menor que a da amiodarona e é indicada para manter o ritmo sinusal após a cardioversão da

fibrilação atrial, mas apenas como último recurso, devido a preocupações

de segurança: aumentou as taxas de acidente vascular encefálico (AVE),

insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares em pacientes

com fibrilação atrial permanente e fatores de risco para eventos vasculares e

é perigosa nesses pacientes (Connolly et al., 2011).

O sotalol é um antagonista β-adrenérgico não seletivo, residindo esta

atividade no isômero L. Ao contrário de outros β-bloqueadores, prolonga o

potencial de ação cardíaco e o intervalo QT, retardando a corrente lenta de

saída de K+. Essa atividade da classe III está presente nos isômeros L e D. O

sotalol racêmico (a forma prescrita) parece ser um tanto menos eficaz que a

amiodarona para prevenir taquiarritmias ventriculares crônicas ameaçadoras

à vida. Pode causar torsade de pointes; tem valor para pacientes nos quais

os β-bloqueadores não estejam contraindicados. O monitoramento atento de

K+ plasmático é importante.

 

Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe III

 

• Amiodarona: taquicardia associada à síndrome de Wolff-Parkinson-White. Tem efeito,

também, em muitas outras taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, mas

apresenta graves efeitos adversos

• Sotalol (racêmico) combina ações das classes III e II. É usado nas arritmias

supraventriculares paroxísticas e suprime extrassístoles ventriculares e períodos breves de

taquicardia ventricular.

■ Verapamil e diltiazem (classe IV)

O verapamil é administrado por via oral. (As preparações intravenosas

estão à disposição, mas são perigosas e quase nunca necessárias.) Apresenta

meia-vida plasmática de 6 a 8 h e está sujeito a metabolismo de primeira

passagem muito extenso, que é mais acentuado para o isômero responsável

por seus efeitos cardíacos. Existe uma preparação de liberação lenta para

uso 1 vez/dia, mas tem menos efeito quando utilizada para prevenção de

arritmia do que a preparação regular, porque a biodisponibilidade do

isômero cardioativo se reduz por meio da apresentação de uma

concentração baixa de equilíbrio às enzimas que metabolizam o fármaco no

fígado. Se o verapamil for acrescentado à digoxina em pacientes com

fibrilação atrial mal controlada, a dose de digoxina deverá ser reduzida;

convém também monitorar a concentração plasmática de digoxina depois

de alguns dias, porque o verapamil desloca a digoxina de locais de ligação

teciduais e reduz sua eliminação renal, assim predispondo a acúmulo de

digoxina e efeitos tóxicos.

▼ O verapamil está contraindicado para pacientes com a síndrome de

Wolff-Parkinson-White (uma síndrome pré-excitatória causada por uma

via rápida de condução entre os átrios e ventrículos, anatomicamente

distinta da via de condução fisiológica, e que predispõe a taquicardia

reentrante) e é ineficaz e perigoso em arritmias ventriculares. Os efeitos

adversos do verapamil e do diltiazem são descritos, a seguir, no tópico

sobre antagonistas dos canais de cálcio.

O diltiazem é semelhante ao verapamil, mas tem relativamente mais efeito

relaxante da musculatura lisa e produz menos bradicardia (assim dito

“neutro” sobre a frequência).

■ Adenosina (não definida na classificação de Vaughan Williams)

A adenosina é produzida endogenamente e é um importante mediador

químico (ver Capítulo 17), com efeitos sobre a respiração, o músculo

cardíaco e liso, os nervos aferentes vagais e as plaquetas, além dos efeitos

sobre o tecido de condução cardíaco, que é subjacente ao seu uso

terapêutico. O receptor A1 é responsável por seu efeito no nó AV. Esses receptores estão ligados ao mesmo canal de potássio cardíaco ativado pela

acetilcolina, e a adenosina hiperpolariza o tecido de condução cardíaco e,

consequentemente, torna mais lenta a velocidade de elevação do potencial

de marca-passo. É administrada por via intravenosa para extinguir TSV

caso esse ritmo persista a despeito de manobras, como a massagem no

corpo carotídeo para aumentar o tônus vagal. Para essa finalidade, a

adenosina substituiu amplamente o verapamil, pois mostra-se mais segura

pelo fato de seu efeito ser menos duradouro. Isso é consequência da sua

farmacocinética: é captada por meio de um transportador específico de

nucleosídios pelas hemácias e metabolizada por enzimas na superfície

luminal do endotélio vascular. Consequentemente, os efeitos de uma dose

em bolus intravenosos de adenosina duram apenas 20 a 30 s. Uma vez

extinta a TSV, o paciente geralmente permanece em ritmo sinusal, embora a

adenosina já não esteja presente no plasma. Seus efeitos adversos de curta

duração incluem precordialgia, falta de ar, tonturas e náuseas. A

regadenosona é um agonista do receptor de adenosina A 2A que é usado como diagnóstico em testes farmacológicos de estresse cardíaco

(mencionado mais adiante, p. 285). Afirma-se que sua seletividade e curta

duração de ação sejam vantagens sobre a adenosina para essa indicação.

Tem meia-vida biológica de 2 a 3 min e é administrada em bolus.